最新临床-分子免疫学-2014年1型糖尿病的免疫治疗-PPT文档.pptx
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1、1型糖尿病,疾病的本质:是一种器官特异的自身免疫疾病,产生胰岛素的胰岛 细胞遭到免疫损伤(以出现胰岛细胞特异的自身抗体为标志) 临床特征:进行性发展的胰岛 细胞功能减退导致胰岛素分泌缺乏和血糖明显升高,需要每日注射胰岛素维持生命 治疗:胰岛素是有效的治疗手段,但是患者仍然出现血糖的明显波动(酮症酸中毒和严重低血糖)和糖尿病慢性并发症 细胞发挥“调节器”作用,感知血糖并释放胰岛素,保持血糖在相对较窄的正常范围 1型糖尿病患者 细胞被破坏,失去了血糖自我调节的能力 外源性胰岛素注射难以模拟生理的胰岛素释放,1型糖尿病,流行病学: 地域差异大 发病率增长迅速(以每年3%的速率递增) 环境因素的巨大作
2、用,1型糖尿病,病因学研究现状: 是遗传易感性,环境因素和一些随机事件共同导致的后果 确切的免疫学、遗传学和生理学机制还有待阐明,1型糖尿病的胰岛自身免疫反应,是一种T细胞介导的器官特异性自身免疫病 参与的免疫细胞 致病性CD4+和CD8+T淋巴细胞 调节性T淋巴细胞(Treg) B淋巴细胞 树突状细胞 单核巨噬细胞 自然杀伤细胞 胰岛自身免疫反应归因于免疫系统的失衡,主要是致病性T细胞的进行性激活与调节性T细胞数目减少和功能减低,1型糖尿病中的免疫细胞crosstalk,免疫系统失衡是发病的关键环节,1型糖尿病的发病机制,According to this model, the diseas
3、e process is triggered by an exogenous factor, driven by another environmental determinant, and modified by a series of environmental factors in individuals with increased genetic disease susceptibility.,Progression from genetic susceptibility to overt type 1 diabetes. DIABETES, VOL. 54, SUPPLEMENT
4、2, DECEMBER 2005,遗传与环境的共同作用导致1型糖尿病,遗传易感性,环境因素,1型糖尿病,1型糖尿病的遗传易感性,HLA基因是最为主要的1型糖尿病易感基因 风险位点:单倍型DR4-DQ8与DR3-DQ2(90%患者携带) 保护位点:单倍型DRI5-DQ6(20%普通人群携带) 最大风险:基因型组合DR4-DQ8/DR3-DQ2,在发病极早的儿童患者常见 GWAS研究发现26个易感基因,其中19个与免疫调节有关,1型糖尿病non-HLA的易感基因,4个最重要的与1型糖尿病相关的基因,HLA基因:编码MHC class II 分子,参与抗原递呈 胰岛素基因:编码最重要的自身抗原胰岛素
5、 CTLA4基因:编码细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA4),T细胞激活的抑制剂 PTPN22基因:编码淋巴样酪氨酸磷酸酶(LYP),T细胞激活的抑制剂,1型糖尿病发病的环境因素,环境因素参与促发1型糖尿病 10%的携带易感基因的个体发展为1型糖尿病 生活在不同地区的人群1型糖尿病发病率差异可超过10倍 携带同样易感基因的同卵双生子,发生1型糖尿病的一致性不足40% 在过去的50年1型糖尿病发病率增高数倍 人群迁徙后1型糖尿病发病率的改变 确切的环境因素尚未阐明,感染和饮食因素可能参与其中 肠道病毒感染 牛奶喂养 维生素D3缺乏 谷蛋白饮食 DHA,1型糖尿病的促发环境因素,促发因素的特点 呈现
6、明显的季节性变化,在寒冷季节更易出现 不同年份有差异 不同时诱导同一家庭易感同胞的胰岛自身免疫,季节性变化的1型糖尿病促发因素-肠道病毒感染?,1型糖尿病易感儿童出现自身抗体阳性的例数的季节性变化,实验室诊断的肠道病毒感染的季节性变化,Diabetes 54 (Suppl. 2):S125S136, 2005,驱动1型糖尿病发展的抗原,驱动抗原的特点 人群中较常见的暴露,该暴露存在人群内和人群间的差异 具有和HLA分子结合的结构,可被APC递呈给T细胞,牛胰岛素-可能的驱动抗原,牛胰岛素是最有可能的驱动抗原 胰岛素抗体常常是1型糖尿病发病过程中第一个出现的自身抗体 幼年儿童的1型糖尿病的胰岛素
7、抗体的阳性率远高于青少年或成年人1型糖尿病 牛奶是婴儿最早,最通常接触的异种蛋白,其内含有牛胰岛素 牛胰岛素诱导免疫反应,可与人胰岛素发生交叉免疫反应,使得 细胞内的胰岛素成为免疫攻击的对象,牛胰岛素与人胰岛素结构的差异,There is a threeamino acid difference between human and bovine insulin,与1型糖尿病发生有关的修饰因子,一系列外源性因子影响了1型糖尿病发生的命运和速率,主要是饮食、营养因素 婴儿早期暴露于复杂的外源性蛋白质影响其免疫系统的发育,使其易于发生自身免疫反应 肠道淋巴组织是人体最大的免疫器官,1型糖尿病存在肠道
8、免疫反应激活 早期的营养因素是1型糖尿病发生的危险因子,健康的饮食和益生菌维持肠道正常的免疫屏障功能,可以诱导对外来抗原的免疫耐受 不健康的饮食、肠道感染和抗生素的滥用导致肠道菌群失调,免疫屏障功能破坏,容易发生自身免疫反应,与1型糖尿病相关的营养因素,牛奶喂养与母乳喂养 母乳喂养3月,1型糖尿病的发病风险增高1.4倍 4月开始牛乳喂养,1型糖尿病的发病风险增高1.5倍 母乳喂养时间过短以及过早开始牛奶喂养与胰岛自身免疫反应相关 谷类食物 婴儿期过早开始谷类食物喂养与胰岛自身免疫的发生有关 维生素D 婴儿期补充维生素D减少1型糖尿病风险,体重因素,婴儿期体重过度增长是发生1型糖尿病的危险因素
9、胰岛 细胞负荷增加 胰岛素抵抗发生发展 活化的 细胞更易受到细胞因子的损伤,诱导 细胞应激,1型糖尿病发病的要素-胰岛的自身免疫炎症,Islet autoantibodies (percentage of patients with T1DM) IA-2A (73) GAD65 (56) ZnT8R (54) ZnT8W (47) Insulin (33) ZnT8Q (32) 93% of patients screened had at least one islet autoantibody.,Survival distribution function in relation to t
10、he number of islet autoantibodies,Lernmark, . & Larsson, H. E. (2013) Immune therapy in type 1 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.237,1型糖尿病发病的要素-胰岛 细胞功能下降,血清C肽水平的下降 C肽与胰岛素等分子分泌,反映胰岛 细胞功能 测定不受外源性胰岛素的影响,Representation of type 1 diabetes mellitus aetiology and pathogenesis,
11、 which indicates the points at which primary prevention, secondary prevention or intervention can be attempted,Lernmark, . & Larsson, H. E. (2013) Immune therapy in type 1 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.237,1型糖尿病的阶段性干预,免疫治疗的干预靶点,抗原特异性治疗 非抗原特异性治疗,一级预防,对象:具有1型糖尿病易感基因的个
12、体 目的:阻止胰岛自身免疫的出现,非抗原特异的一级预防,针对饮食因素的预防研究 牛奶喂养 维生素D3 谷蛋白饮食 DHA,牛奶与水解酪蛋白配方奶在1型糖尿病中的作用,常规牛奶含有牛胰岛素 诱导对人胰岛素的自身免疫反应 酪蛋白配方奶高度水解,不含有完整蛋白质 阻止早期暴露于完整牛胰岛素 减少肠道的通透性 诱导肠道淋巴组织调节性T淋巴细胞的成熟 改善肠道菌群,The TRIGR trial (Trial to Reduce Insulin-dependent Diabetes Mellitus in the Genetically at Risk),旨在验证婴儿期喂食水解酪蛋白含量较高的配方奶是否
13、可以降低携带易感基因的婴儿发生1型糖尿病的风险(是否可以降低幼儿中糖尿病相关自身抗体的累计发生率) 国际性研究,15个国家参与,2159名受试者 母乳喂养6-8月后,婴儿接受水解酪蛋白配方乳或常规牛奶配方乳喂养,Am. J. Clin. Nutr. 94 (Suppl. 6), 18141820 (2011),pilot study of TRIGR trial- the Finnish TRIGR Study Group,中位随访时间10年,水解酪蛋白配方乳可以减少胰岛自身免疫的发生风险 出现至少1个自身抗体阳性的风险比为0.51(95%CI 0.28-0.91, p=0.02) 出现至少2
14、个自身抗体阳性的风险比为0.47( 95%CI 0.19-1.07, p=0.07),N Engl J Med 2010;363:1900-8.,TRIGR trial 最终结果,中位随访时间7年,与传统配方奶粉相比,应用水解配方奶粉并未降低有1型糖尿病危险的婴儿糖尿病相关自身抗体的发生率。这些结果不支持应用水解配方奶粉能够获益。 2个胰岛自身抗体阳性的未校正风险比为1.21(95%CI 0.94-1.54) 2个胰岛自身抗体阳性的校正风险比(校正HLA危险,母乳喂养时间,维生素D应用,研究配方的食用时间和食用量以及地域)为1.23(95%CI 0.96-1.58),JAMA 2014;311
15、(22):2279-2287.,维生素D预防研究,维生素D补充可以升高调节性T淋巴细胞比例,可能起到预防1型糖尿病的作用,Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 942945.,抗原特异性一级预防,诱导针对胰岛素,GAD65,IA-2,ZnT8的免疫耐受,从而预防胰岛自身免疫反应的发生 机制:持续给予抗原刺激,使得T细胞经历几轮增殖和应答后进入低功能期,从而产生外周适应性的免疫耐受,口服或鼻喷胰岛素预防研究,Primary Intervention with Oral Insulin for Prevention of T1DM (Pre-POINT):正在进行中 高
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