最新动脉粥样硬化病理生理学研究进展和困境-PPT文档.ppt
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1、1,动脉粥样硬化研究历史 中的重大事件,2,1772年,英国医师William Heberden描述了 “心绞痛”症侯群。,1799年CH Parry在尸体解剖发现冠状动脉内有一些沙砾状的物质、血管硬化、骨化,并声称是引起心绞痛晕厥的主要原因。,1904年德国莱比锡病理学家Marchand 提出:atherosclerosis,3,世界上第一个动脉粥样硬化动物模型,1908年,俄国病理学家Ignatowski用蛋和奶喂饲家兔引起动脉粥样硬化病变;1913 年Anitschkow单一使用胆固醇复制出类似人的主动脉的粥样硬化性病变,首次开创了AS的实验性研究。,4,LDL受体的发现,1985年 M
2、ichael S. Brown和 Joseph L. Goldstein研究并详述了LDL受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用,获得诺贝尔生理医学奖。,Michael S. Brown,Joseph L. Goldstein,5,世界上第一个apoE基因敲除小鼠模型,1992年Jane L. Breslow和他的同事们在胚胎肝细胞中通过同源重组的方法创建了apoE敲除鼠模型。这是第一个具有与人类相似的动脉粥样硬化病变的小鼠模型。 喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即可高达400600mg/dl。 小鼠56周龄单核细胞在血管内皮上粘附,10周后可见脂质条纹,20周后即可出现纤维斑块,若时间较长还可见到成熟
3、薄纤维帽、大坏死脂核的斑块,甚至出现钙化斑块。,洛克非勒大学Breslow,6,NO-鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)信号转导途径-cGMP生成增加,激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 1998年获得诺贝尔生理医学奖。,NO signaling,Robert F. Furchgott,Louis J. Ignarro,Ferid Murad,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998,The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1998,7,当前动脉粥样
4、硬化领域的主导理论:三大学说,血栓形成学说(Thromobogenic Theory) 脂质浸润学说(Lipid Infiltration Theory) 炎症学说(Inflammatory hypothesis),8,血栓形成学说(thromobogenic theory),1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓形成学说。他指出动脉壁内层的沉积物是源于纤维素和其他的血液成分而不是化脓的结果。后来,由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤,最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。,9,脂质浸润学说(lipid infiltration theor
5、y),动脉粥样硬化的脂质浸润学说(Lipid Infiltration Theory)是由德国病理学家Virchow于1863年所提出,认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。,10,炎症学说(inflammatory hypothesis),1856年Virchow指出,动脉粥样硬化是动脉内膜的一种炎症反应。 1999年,R.Ross综合论述炎症在As中的作用,使动脉粥样硬化的炎症理论得到普遍接受。 As病变不同于普通炎症,是以动脉内膜局部修饰的低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的动脉炎症。,R.Ross,11,存在的其他重要学说,单克隆学说(Monoclonal hyp
6、othesis) 损伤反应学说(Response-to-injury hypothesis) 氧化学说(Oxidative hypothesis) 同型半胱氨酸学说(Homocysteine theory) 精氨酸学说(Arginine Hypothesis) 剪切应力学说(shear stress hypothesis),EARL PHILIP BENDITT,12,动脉粥样硬化病理生理学研究的重要进展,13,一、动脉粥样硬化危险因素的变动,病因学方面至今未能确定始动病因。 1961年 William Kannel在Framingham研究中首次提出危险因素的概念,大面积的人群调查研究发现了
7、许多危险因素,1983年已报道246种。 巳确认的危险因素还在不断增加,现分为三类共达三百余种。,14,动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变,15,糖尿病与动脉粥样硬化关系:两大宣布,2001年, NCEP将糖尿病归为冠心病的“等危症” (risk factor equivalent ) 。 2004年纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院 M. Brownlee “共同土壤”学说(common soil hypothesis)指出,无论糖尿病大血管并发症还是微血管并发症,都有一个共同的发病机制氧化应激。,16,二、AS临床事件病理学基础的确定,罪犯斑块(culprit plaque)的研究 大量临床证据表明
8、,因为严重狭窄而引发的心梗只是很少一部分,大部分的心梗发生在管腔狭窄并不严重的斑块破裂的血管。 心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比。,17,易损斑块(vulnerable plaque),由检测技术的改进,对罪犯斑块的 详细观察和描述,大大促进AS病理学的研究。 1989年,Muller描述了“动脉粥样性斑块变得易于破裂”的现象。1994年提出“vulnerable plaque,易损斑块”重要概念。,Muller,18,易损斑块的病理学特征,以液态胆固醇酯为主的脂质核较大,占斑块40%以上; 多为偏心性病变; 纤维帽较薄,其厚度小于150m; 局部炎症细胞浸润较重,包括巨噬细胞、T淋巴细胞、肥
9、大细胞等; 纤维帽中平滑肌细胞极少; 斑块基底部有大量新生微血管等等。,19,1966年Constantinides描述了AS斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。 导致严重的心血管事件主要原因是斑块破裂基础上的血栓形成。 1984年Kistle在新英格兰医学杂志上首次使用动脉粥样血栓形成一词以描述AS斑块发生不可预测的突然破裂,导致血小板激活和血栓形成的过程。,动脉粥样血栓形成(atherothrombosis),Constantinides,20,斑块破裂继而粥样血栓形成,破裂斑块(70%): 狭窄性病变(20%) 非狭窄性病变(50%) 非破裂斑块(30%): 斑块表面糜烂(Superfici
10、al erosion) 钙化结节糜烂(Erosion of a calcium nodule) 未知原因,21,22,Pathogenesis of Acute Coronary Syndromes: The integral role of platelets,Plaque Fissure or Rupture,Platelet Aggregation,Platelet Activation,Platelet Adhesion,Thrombotic Occlusion,23,三、动脉粥样硬化免疫学说的兴起,1999年美国免疫学家Janeway提出天然免疫的模式识别理论,强调天然免疫对获得性免
11、疫的指导和调控作用,指出抗原递呈细胞是紧密连接天然免疫与获得性免疫的桥梁。 天然免疫系统通过APC上的模式识别受体(PRR)识别病原相关分子模式(PAMP),区别“自己”与“非己”及无害“非己”和病原体相关“非己”,并籍抗原递呈和共刺激信号两个环节赋予获得性免疫识别“自己”“非己”的能力。,Charles Alderson Janeway Jr.,24,2001年Hansson:AS开始于动脉内膜脂质修饰产物聚积引发天然免疫反应,病原微生物、oxLDL、HSPs等可以作为PAMP被TLR识别而启动天然免疫反应。 效应细胞包括单核/巨噬细胞、NK细胞,树突状细胞、肥大细胞、B1细胞等; 效应分子
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