乳腺癌的内分泌治疗-精选文档.ppt
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1、乳腺癌流行病学,乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤,全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。 我国虽属乳癌低发地区,但随着经济体系向西方转变,以及性行为及生殖模式的改变,乳癌的发病率在逐年提高。 5有遗传因素, BRCA1基因突变携带女性的终身危险率: 40岁,20; 50岁,51; 70岁87,其他非遗传因素主要包括:,月经初潮早 晚育 生殖数量和生殖间隔年份的减少 未哺乳 自然或人工流产 绝经晚 激素替代疗法:NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女,发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8,单用雌激素的为1。 激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色,乳腺癌
2、特点,可通过钼靶X线机早期发现 早期乳腺癌可接受保乳治疗 早期病变即可隐匿性远处转移,这种微小转移病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。因此,认为乳腺癌是一种全身性疾病,应序贯地、合理地安排各种治疗,以发挥他们不同时效的优势。 可通过预后因素评估的结果指导治疗方案的选择和预测病人的发展规律,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌 二十世纪中期,较多采用内分泌器官(卵巢、肾上腺、垂体)切除治疗晚期乳腺癌 内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现(19591966)之后,使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择,并可预测疗效 1977年FDA批准三苯氧胺上市,乳腺癌内分
3、泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素,雌激素与其受体结合后进入细胞内,通过一系列过程激活雌激素敏感基因,促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。 体内雌激素水平病理性上升,是刺激乳癌细胞增长的主要因素,内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。 大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性,对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长,且不良反应轻。,乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素,月经状况 ER、PR TNM 分化程度 pS-2 阳性内分泌治疗敏感 CerbB-2(Pneu受体蛋白)阳性内分泌治疗不敏感,内分泌治疗的分类
4、,非药物治疗:手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 放疗 照射双侧卵巢 药物治疗: 雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物,激素类药物的作用,垂体 卵巢 肿瘤 雄 肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺) 脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞 GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 (肝 还原酶),绝经的定义,绝经闭经,绝经的定义,双侧卵巢切除术后 年龄60岁 年龄60岁,停经12个月,没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗,且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内 年龄60岁,正在服他莫昔芬或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内; 无法判断是否绝经,按绝经前
5、治疗。,绝经的定义,化疗常常导致绝经前期患者出现闭经,这主要决定于化疗方案组成和患者的年龄。但已有的研究发现化疗引起的闭经,并不意味着卵巢功能的障碍,不少化疗所致的闭经患者,其雌二醇水平仍处于绝经前水平。需要特别强调的是,新近研究发现当AIs用于绝经前患者时,会反馈性引起患者促性腺激素的分泌,在月经周期后应用来曲唑37天,就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例患者中,4例出现意外妊娠。因此绝经的界定对于内分泌药物的选择非常重要,一定要严格掌握标准。,卵巢切除,手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态,减低内源性雌激素水平。 EBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌
6、病人行去势治疗的随机对照研究表明: 15年生存率 无病生存率 试验组 52.4% 46.1% 对照组 45.0% 39.0% p=0.001 受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否,卵巢去势均可提高长期生存率,LHRH类似物,与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体,减少促黄体素(LH)和促卵泡素(FSH)的分泌,从而使体内雌激素水平降低。 适应证:绝经前或围绝经期的病人 有效率:绝经前3250(ER病人疗效 较好) 绝经后10,不如其它内分泌药 物,戈舍瑞林(goserelin) 3.6mg,每月一次皮下注射 25届ESMO大会报告:淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CM
7、F化疗效果相似 亮丙瑞林(leuprorelin) 3.75mg,每月一次皮下注射 副作用:60的病人面部潮红 起效时间:1个月闭经率近100,抗雌激素药物,三苯氧胺( Tamoxifen) 与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用,使肿瘤细胞停滞于G1期,减少S期比例。 促进白介素2的生成,提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理,抗雌激素药物 三苯氧胺,TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外,还是ER的部分激动剂。 约0.5的病人发生子宫内膜癌 TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为
8、是可逆的,动物实验也有证实停用TAM后50乳癌又有复发。 主张服用35年,抗雌激素药物 三苯氧胺,起效时间:412周 有效率: ER阳性的病人有效率5070。 ER阴性的病人有效率510 EBCTOG(1992)报告:术后辅助用药1,2,5年,其复发危险率降低的比率分别为21、28和50。10年内的死亡率下降50。推荐:三苯氧胺至少服用5年 副作用:血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热,一过性血小板减少,抗雌激素药物 法乐通,托瑞米芬(Toremifen,法乐通) 作用机理、疗效与TAM相似 子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍,故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小 脂肪肝的发生率
9、比TAM低,孕激素类药物,抑制下丘脑促性腺激素释放素,从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌,减少雌激素生成。 诱导肝 还原酶,加速体内雄激素降解,雌激素合成减少。 与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。 降低I L6水平,从而改善晚期病人的恶液质状况。,孕激素类药物,药物:甲羟孕酮 前46周1000mg/日,然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次,4次/日 适应证:绝经后病人 有效率:总缓解率约28(1456)。绝经10年以上50,不足5年20。 副作用:肥胖、体液潴留、高血糖、高血压,芳香化酶 与乳腺癌,芳香化酶:是细胞色素P450酶的一种,是绝经后妇女体内出产生雌激
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