《最新受体药理学-PPT文档.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《最新受体药理学-PPT文档.ppt(26页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、2019/1/23,Company Confidential,1,精神分裂症的神经生化假说,多巴胺(DA)假说(经典假说) 5HT假说 谷氨酸假说,多巴胺神经元的解剖定位,定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能 A16 嗅球 嗅束 嗅觉 A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子 弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导 A 10 室被盖区 伏隔核 / 抗精神病作用 (或 Tsai 区 ) 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束 A 9 黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 DA束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓,c,多
2、巴胺通路,下丘脑,中脑-边缘系 阳性症状 阴性症状 中脑-皮层 心境症状 认知症状 黑质-纹状体 EPS 结节-漏斗 催乳素,D2 受体拮抗,J Clin Psych 1998(16) (monograph),2019/1/23,Company Confidential,5,D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能,有 EPS或静坐不能,占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状,D2 受体占有率,78 %,Individual Subjects,From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000,2019/1/23,Company Confidential,6
3、,氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率 与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系,30 40 50 60 70 80 90 D2 受体占有率 (%),100 80 60 40 20 0,临床疗效、催乳素浓度及EPS,65 72 78,临床疗效需要 65% 高催乳素血症72% EPS78%的D2受体占有.,Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520,非典型抗精神病药物的分类,拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物(又称第二代) (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮 多受体抗精神病药物(又称第三代) (氯氮平 及其相关药物
4、) 氯氮平 再普乐 奎硫平 From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157,Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.,抗精神病药的新分类,2019/1/23,Company Confidential,9,与其它抗精神病药相比, 再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C,毒蕈碱 1肾上腺素能 2肾上腺素能 Hist,H1
5、,Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 1996. Schotte A, et al. Psychopharmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73.,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,2019/1/23,Company Confidential,10,N=C,N,CH3,H,N,N,CH3,S,Cl,Clozapine/Olanzapine,2019/1/23,Company Confidential,11,N=C,N,OH,O,Clozapine/Queti
6、apine,N,NS,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,Cl,H,2019/1/23,Company Confidential,12,N=C,N,OH,O,Quetiapine,N,S,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,2019/1/23,Company Confidential,13,Risperidone,N,O,F,C H2,C H2,N,N,N,=,O,H2 C,*9,*,*7,=*,2019/1/23,Company Confidential,14,N,F,N,C,C,N,O,N,Cl,Sertindole,*=,5,4,*,*,2
7、019/1/23,Company Confidential,15,Ziprasidone,N,N,Cl,N,S,C,C,N,O,*,*,解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说, 5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001),2019/1/23,Company Confidential,17,100- 90- 80- 70- 60- 50- 40- 30- 20- 10- 0-,氟哌啶醇、利培
8、酮和再普乐临床有效(阈值)的D2受体和5-HT2 受体占有率,2 5 7 Haloperidola,受体占有率%,Dose (mg/mg) Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c,D2,1 2 4 6 8 10 15 Risperidoneb,2 5 10 15 20 30 40 Olanzapinec,D2,D2,5-HT2,5-HT2,5-HT2,From: Kapur S and Seeman P, Am J Psy
9、chiatry 2001; 158: 360-369,再普乐 5-HT2 和 D2 占有率,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,0 10 20 30 40 50, , , , , , , ,EPS + 催乳素增高,再普乐剂量 (mg/day),受体占有率 (%),From: Kapur et al. , 2001, D2 5-HT2,抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D4,0.1 1 10 100 1000 nM 血浆游离抗精神病药物浓度,1000
10、100 10 1 0,From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995,K at D2 (or D4) nM,D2 快速解离假说, 所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结合于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础. (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001),抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平 氯氮平 再普乐 寿廷多 齐哌西酮
11、氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,100 10 1 0.1,K at D2 (nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K (1.5 nM),From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大 “紧密”,结合力中等或 “松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调,引起复发。更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调,对内源性
12、DA更具反应,因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,其它受体药理学特点,再普乐 利培酮 齐哌西酮 奎硫平 氯氮平 氟哌啶醇 A10 选择性1 + + + (低EPS, TD) 阻断 NMDA 2 + +/ + e.g., PCP (精神症状,阴性症状, 认知功能均改善) 增强乙酰胆碱功能3,4 + +/ (认知功能改善) 阻断口运动障碍5 + ? + (TD改善) 提高 前额叶C-fos 表达6-8 +
13、+/ ? ? + (改善抑郁症状, 认知功能),1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl).
14、 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1
15、058-1066.,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关 再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关,如NMDA 再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状,治疗剂量可迅速调整到正常范围,2019/1/23,Company Confidential,25,受体药理学与长期治疗,第三代抗精神病药,如再普乐,在长期治疗中其疗效不会下降,而且可以进一步加强。这类药物与DA2受体的解离速度快,因此不会导致DA受体功能上调有关。 第三代抗精神病药,如氯氮平、再普乐,对难治性精神病有一定疗效。可能与其超出DA2,5HT2a受体的其他受体作用有关,如对NMDA受体的作用。 第三代抗精神病药较少导致TD。在业已出现TD的病人换用第三代药物TD有可能缓解。,2019/1/23,Company Confidential,26,精神分裂症临床症状的递质基础,症状 DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状 ,
链接地址:https://www.31doc.com/p-1926828.html