最新病毒性肝炎八版ppt课件-PPT文档.ppt
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1、病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的,以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,临床表现相似,以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现,无症状感染常见,部分病例出现黄疸,严重者甚至多器官功能衰竭。,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,肝炎的种类,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染,经粪-口途径传播,有季节性,可引起暴发流行。 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,主要经血液传播,无季节性,多为散发,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,一、病 原 学,五种主要肝炎病毒,(一)甲型肝炎病毒(HAV),1981年曾被归类为肠道病毒属72型 1993年被归入微小RNA病毒(P
2、icornavirus)科,嗜肝RNA病毒属(Heparnavirus),且是该属仅有的一个种 HAV直径2732nm,无包膜,球形,内含单股线状RNA,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在,HAV电镜照片(无包膜,球形,20面体对称),实心颗粒:成熟、完整的病毒颗粒 空心颗粒:不完整的病毒颗粒,仅含衣壳蛋白,无核酸,无传染性,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统 IgM型抗体仅存在于起病后36个月之内,是近期感染的标志 IgG型抗体可保存多年,是既往感染的标志,(二)乙型肝炎病毒(HBV),HBV是嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)科中正嗜肝DNA病毒属的一员,乙型肝炎病人或携带者的血
3、清中有种颗粒: 小球形颗粒:直径1525nm,数量最多 管形颗粒:直径22nm、长50230nm 大球形颗粒:直径42nm,量少,完整颗粒,有传染性,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,HBV三种颗粒(电镜,负染120000),仅由HBsAg构成的空心颗粒,无核酸,无传染性,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒(HBV)颗粒,又称Dane颗粒,HBV球型颗粒,HBV三种颗粒模式图,Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分 包膜:含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质 核心:含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg, 是病毒复制的主体,HBV基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA 全长3
4、182bp 长的负链(L) 分 S、C、P、X区 重叠,高利用率 短的正链(S) 长度可变(50%80%),HBV基因组结构,HBV在肝细胞中的复制周期,HBV DNA复制过程,HBV基因组正股延长成环,共价闭合形成cccDNA 合成比基因组长的前基因组RNA(虚线,3.5kb) 逆转录(先合成负链) 基因组DNA变成双股,再环化,HBV 分型,根据HBV全基因序列差异8% 或S区基因序列差异4% 分为A-I 9个基因型 A型主要见于美国和北欧 B、C型主要在亚洲及远东地区 D型世界各地均有,主要在地中海地区 E型仅限于非洲,G、H、I型尚不明 有流行病学意义,治疗应答评估意义,开放读码框架(
5、ORF)及编码蛋白,S区 前S1区:前S1蛋白(pre-S1) 阳性提示HBV存在和复制,慢性化 前S2区:前S2蛋白(pre-S2) 阳性提示HBV复制 S区:HBsAg:感染标志 属决定簇“a”亚型决定簇“d/y”和“w/r” C区 前C基因:HBeAg:阳性提示患者高感染低应答期 C基因:HBcAg:免疫原性强,开放读码框架(ORF)及编码蛋白,P区 最长,编码多种功能蛋白,参与HBV复制 DNA多聚酶:复制的主要酶体,有逆转录功能 RNA酶H X区 HBxAg:具反式激活作用,在HCC发生中起重要作用,HBV 基因组变异,原因:繁殖速度快,复制酶类缺乏校对功能 S基因 HBsAg亚型改
6、变或HBsAg阴性乙型肝炎 aa145R变异株,影响乙肝疫苗的预防效果 前C区启动子变异 引起HBeAg阴性但复制活跃的乙肝(1896位常见) C区突变:可致HBeAg阴性/抗HBe阳性乙型肝炎 P区突变:导致复制缺陷或复制水平的降低 YMDD变异导致核苷类药物治疗失败,急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,(三)丙型肝炎病毒(HCV),曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒科(Flaviviridae)丙型肝炎病毒属,HCV在血液中浓度极低,未能在电镜
7、下直接观察到HCV病毒颗粒,但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒(virus-like particles, VLPs) HCV VLPs:55nm直径的球形颗粒 包膜和表面突起 核心部分:33nm直径 核壳蛋白包被,内含 单股正链RNA基因组(9.4kb),图 HCV示意图,HCV基因组,编码区 核蛋白(C)区 包膜蛋白(E)区 P7蛋白区 非结构(NS)区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区 5端非编码区(5NCR) 3 端非编码区( 3NCR),HCV基因组结构图,编码区,编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白 C区结构基因编码核壳蛋白
8、 E1、E2区编码包膜糖蛋白 NS2-NS5区编码功能蛋白非结构蛋白,结构蛋白,非编码区,5NCR 是整个基因组中最为保守的区段 可作为HCV基因诊断的靶位点 3NCR 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,准种 (quasispecies),准种,即是一组自身复制的分子,它们彼此不同,但又密切相关。 HCV为单股正链RNA病毒,其复制机制与此相同,在感染过程中也可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度,可将HCV分为若干个基因型和亚型: HCV分为16型 ,100多个亚型 常见的共11亚型 即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、
9、4a、5a、6a。,2005年HCV基因型命名规则共识,HCV的抗原抗体及病毒标志物,HCV Ag与抗HCV 血清中HCV Ag含量很低,检出率不高 抗HCV不是保护性抗体,是HCV感染的标志 抗HCV IgM在发病后即可检测到,一般持续13个月 如果抗HCV IgM持续阳性,提示病毒持续复制,易转为慢性 HCV RNA 感染和复制的直接标志,但其在血清中含量少,并随病程波动,(四)丁型肝炎病毒(HDV),HDV是沙粒病毒科(Arenaviridae)病毒属(Deltavirus)的成员,HDV示意图及电镜图,HDV:球形,直径3537nm 核心:病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 包膜:嗜
10、肝DNA病毒表面抗原(人类为HBsAg),HDV是一种缺陷病毒,需有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害 在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制,但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助,HDV基因组:单股环状闭合负链RNA,约1679bp 抗-基因组股(antigenomic strand):即反义股(antisense strand),为环状正股RNA,是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体 含有多个ORF,仅抗-基因组股的ORF5编码HDV Ag,其他ORF的功能尚不清楚,HDV基因型,HDV存在3种基因型
11、基因型:地理分布最为广泛,主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋 基因型:东亚地区 基因型:南美北部 我国HDV株属于基因型 A亚型:以河南株为代表 B亚型:以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,HDV RNA滚环式复制 G:基因组RNA,AG:抗-基因组RNA, X:G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV可与HBV同时感染人体,也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时,HDV感染亦随之结束。 同时,HDV基因复制和表达能影响HBV基
12、因复制和表达,反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。,(五)戊型肝炎病毒(HEV),过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒,1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV,本病毒曾归类于萼状病毒(Calicivirus)科 现属于风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科(Caliciviridae)的新成员,HEV电镜图 (球状无包膜,呈晶格状排列),HEV病毒颗粒呈球状,无包膜,表面不规则,直径2734nm,在胞浆中装配,呈晶格状排列,可形成包涵体。,HEV基因组,单股正链RNA 全长7.27.6kb 结构区 非结构区 至少两个基因型:缅甸株和墨西哥株,有3个部分重叠的ORF ORF-1编码非结构
13、蛋白 ORF-2编码核壳蛋白 ORF-3编码部分核壳蛋白,HEV三个部分重叠的开放读码框,HEV抗原抗体及核酸,仅有一个抗原抗体系统 HEV Ag:存在于肝细胞浆中,血液中检测不到 抗HEV IgM:发病早期出现,3月内阴转,是近期感染标志 抗HEV IgG:持续时间612月不等 HEV RNA 发病早期,粪便和血液中存在 持续时间短,诊断意义不大,(六)庚型肝炎病毒(HGV),HGV又称GBV-C,是1995年在国际上新发现的病毒,也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。 GBV-C/HGV为有包膜,单股正链RNA病毒,属黄病毒科,直径小于100nm。 胃肠外途径传播。HGV在人群中感染率较
14、高。 但迄今对其病毒学特性了解不多,特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确,是否引起病毒性肝炎存在较大争议。多数感染者无肝损害表现。,(七)输血传播病毒(TTV),l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者(TT)的血清中克隆出一个500bp的片段(N22),并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为TTV。,1997年OKamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。 通过胃肠外途径传播(输血、注射、性接触、母婴传播、密切接触)。 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致肝脏病变性等,正在进一步研究之中。 多数感染者无肝损害表现。,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒 病毒体呈球形,直径为3050nm 类
15、似环状单链DNA圆环病毒,(七)输血传播病毒(TTV),TTV(重组)感染SF-21细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型,及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约3.8kb 非编码区:1.2kb 编码区:2.6kb 含有两个ORF ORF1编码衣壳结构蛋白 ORF2编码非结构蛋白,TTV基因,TTV基因型,TTV分为6个基因型,即G1G6 G1 、G2散见于世界各国,是世界范围的主要型株 日本无G3型株,可能是地区特异性株 现至少可分类出11种基因型,二、流行病学,(一)甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床感染者 起病前2周到ALT高峰期后1周传染性最强 传播途径 粪-口途径是主要传播途径 输血后引起甲
16、肝极为罕见,易感人群:普遍易感 流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 水源、食物被污染可呈暴发流行,例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起。,(二)乙型肝炎,传染源 急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者 以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程,传播途径 母婴传播:主要为围产期传播和产后密切接触传播,也可发生宫内传播,在我国占40%50%。 血液、体液传播: 血液: 输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷 血液透析、器官移植 体液: 性接触、密切生活接触,唾液、汗液、阴道分泌物、乳汁含有HBV,传播途径 其他: 尚未得到证实 破损的消化
17、道、呼吸道黏膜 虫媒传播途径,易感人群 抗HBs阴性者均易感 高危人群 HBsAg阳性者亲属(新生儿) 医务人员 需反复输血及血制品者(血友病),流行特征 世界性分布:分为高、中和低度三类流行区,我国属高度流行区。 与年龄、性别有关:随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势,男性患者和携带者多于女性。,流行特征 婴幼儿期感染多见:慢性化。 但随着乙肝疫苗的推广5岁以下儿童的HBsAg 阳性率降至0.96% (我国HBsAg总阳性率为7.18%, 2005年流调数据) 以散发为主,有家庭聚集现象,暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。 无明显季节性 。,(三)丙型肝炎,传染源 主要为急、慢性
18、患者,以慢性患者尤为重要。 血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。 传播途径 输血及血制品传播 注射途径传播 密切生活接触传播 性接触传播 母婴传播:4%7%,易感人群 凡未感染过HCV者均易感。 高危人群:经常使用血制品者,长期接受血液透析治疗患者、静脉药瘾者、多个性伴侣及同性恋等。 流行特征 呈全球分布,无明显地理界限。 南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高,西欧、北美和澳大利亚较低。 我国为高发区。,(四)丁型肝炎,传染源 急性或慢性丁型肝炎患者 HDV及HBV携带者 传播途径:类似乙型肝炎 血液传播 日常生活接触传播 性接触传播 母婴垂直传播,易感人群 共同感染:指HBV和
19、HDV同时感染,感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。 重叠感染:指在慢性HBV感染的基础上感染HDV,感染对象是已受HBV感染的人群。 流行特征 全球性分布。 呈散发性发病和暴发流行,以散发性为主。,(五)戊型肝炎,传染源 患者及隐性感染者。 动物(家猪、羊和野鼠等)可能是一种重要的传染源,并可能作为HEV的贮存宿主。 传播途径 粪-口传播:是主要的传播途径 。 经胃肠道以外的传播途径。 以输血或注射的方式传播的可能性较少 尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群 未受过HEV感染者普遍易感。 成年人及孕妇发病率较高,儿童发病率较低 。 流行病学特征 主要见于亚洲、非洲和
20、美洲的一些发展中国家。 发达国家也有散发病例。 有明显的季节性,多散发于雨季后。 男性发病率高于女性。 1981989年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。,(六)庚型肝炎,传染源:患者和隐性感染者 传播途径:与HCV相似 经血传播途径 母婴传播途径 日常密切接触途径 性接触传播途径,表 五种病毒性肝炎的流行特点,三、发病机制,(一)甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 免疫介导肝损 NK细胞 CD8+T细胞 HAV感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关,杀伤肝细胞,(二)乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏(及其他器官)复制血流免疫系统(T/B淋巴细胞) 细胞/体
21、液免疫病毒清除 CD8+:识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解 CD4+:识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒,慢性化机制免疫耐受,病毒变异,细胞因子 感染HBV的年龄与慢性化 感染的年龄越轻,慢性化的可能性越高 肝细胞病变主要取决于免疫应答,而非HBV的直 接作用,乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起 血清病样表现 膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征 结节性多动脉炎 HBV与HCC关系密切 ,且多在肝硬化基础上发生 HBV在肝细胞内与人体染色体整合,可启动癌基因,(三)丙型肝炎,急性HCV感染:可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染 病毒直
22、接的细胞毒作用 免疫介导 肝内以CD8+浸润为主 HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现 细胞凋亡:Fas大量表达,HCV感染的高慢性化率(50%85%) HCV高度变异性 导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换,使得HCV能不断地逃避宿主的免疫清除作用; 导致HCV缺陷颗粒的产生,吸收可能的中和抗体,使得HCV复制(非缺陷)颗粒得以生存。 HCV对肝外细胞的泛嗜性,造成反复感染 HCV在血液中滴度低,免疫原性弱,免疫耐受,年轻的丙型肝炎患者的慢性化率较低 年轻女性慢性化率较低 感染时年龄大者,肝硬化发生得更快 HCV相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均为1%3% 一旦发展成为肝硬化,肝癌的
23、年发生率约为1%7% 与HBV不同,它不与肝细胞染色体整合。慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素,(四)丁型肝炎,CD8+T细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制效率高,其表达产物对肝细胞有直接损伤作用,有待于进一步证实,(五)戊型肝炎,HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴细胞(CTL) NK细胞,(六)重型肝炎,细胞免疫 细胞毒性T淋巴细胞(CTL) Th细胞 体液免疫 早期产生大量HBsAb ,形成免疫复合物 激活补体,产生“Arthus”反应 肝细
24、胞凋亡 内毒素:刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子,四、病理解剖,基本病变,肝细胞变性 气球样变(ballooning degeneration) 嗜酸性小体(eosinophilic body) 嗜酸性变(acidophilic degeneration) 肝细胞坏死 单细胞坏死 点状坏死(spotty necrosis) 灶状坏死(focal necrosis) 碎屑状坏死(piecemeal necrosis,PN) 桥接坏死(bridging necrosis,BN) 融合坏死(confluent necrosis),炎症细胞浸润 淋巴细胞,以CD8+或CD4+的T细胞为主 单核细胞,
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