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1、一、概述 二、血脑屏障 三、实现脑靶向给药的途径 目录 四、评价方法 五、前景与展望 一、概述 (一)、定义 靶向给药系统(targeting drug system),系 指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官 、细胞或细胞内结构的新型给药系统。 脑靶向给药系统:靶部位 脑部/中枢神 经系统 (二)、特点及优势 与其他制剂相比:与其他制剂相比: l l 靶向性,药物集中于靶区;靶向性,药物集中于靶区; l l 减少用药剂量;减少用药剂量; l l 提高疗效;提高疗效; l l 减少药物的毒副作用减少药物的毒副作用 第一代 常规制剂 崩解度水平 第二代 肠溶制剂 溶出度水平 第三代 缓控释制剂
2、 盐酸曲马多缓 释片 第四代 靶向制剂 如赫赛汀靶制剂 罗氏第一个生物基因 (三)、药物制剂发展历程 二、血脑屏障 (一)结构 脑屏障:血-脑屏障(BBB)、血脑脊液 屏障、脑脊液脑屏障三部分构成。其中 血-脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞及 其之间的紧密连接、基质和周细胞、星形 胶质细胞及细胞外基质构成,所起的屏障 作用最大。 血脑屏障模式图 a.血-脑屏障;b.血-脑脊液屏障;c.脑 脊液-脑屏障 AS.星状胶质细胞;N.神经元;CSF.脑 脊液 (二)血脑屏障的转运方式 研究表明血脑屏障是相当稳定的, 物质通 过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆 蛋白质结合程度、特定的载体转运系统等有
3、关。 1.被动扩散方式自由出入;如:水、氧、 一氧化碳、碳酸氢根等; 2.以受体或载体介导转运入脑内;如多巴 胺、5-羟色胺、左旋多巴等; 3.可通过血脑屏障内皮细胞间的紧密连 接进入脑内;如中药中的芳香类物质,( 薄荷、冰片、麝香等) 4.通过神经传导进入脑内,如:某些病毒 和细菌 三、实现脑靶向给药的途径 (一)化学方法 通过改造药物分子的结构或制成前体药物。 1.药物的结构修饰 药物穿透血-脑屏障的过程是一个与膜蛋白和 膜介质相互作用的过程,主要依赖于药物与细 胞膜蛋白之间的静电作用和立体结构对应关系 ,因此可通过建立分子立体空间结构,静电 场与药物透过能力之间的构效方程,从 空间立体,
4、亲脂性方面设计一些可透过 血-脑屏障的中枢神经系统药物。 2.化学传递系统 化学传递系统(CDS)是一种输送药物透 过生理屏障到达靶部位,再经机体内生 物转化释放药物的药物传递系统,其基 本结构是药物与配体的复合体,这种复 合体具有足够的亲脂性和一定的立体空 间结构,能透过血-脑屏障,当转运入脑 内后即发生离子化,不能再透过血-脑屏 障返回体循环,接着进一步反应释放出 活性药物和配体,达到脑内治疗目的。 1)对于一些亲水性的四噻唑类化合物 可通过闭环反应键合到配体上。 2)利用血-脑屏障上的转运受体作为化 学药物的靶点。(氨基酸转运载体、低 密度脂蛋白载体、胆汁素转运载体) (二)鼻腔给药系统
5、 大量研究结果已证明低分子量的药物或多肽 以鼻黏膜给药方式可进入中枢神经系统或脑 中各部分区域。药物通过嗅觉上皮细胞转运 的方式主要有三种途径: (1)细胞内转运。 (2)细胞侧转运。 (3)嗅觉神经转运。 研究鼻黏膜给药和静脉注射给药后大鼠 脑中不同区域可卡因的分布情况。结果 发现,给药2min后,鼻黏膜给药组脑中 嗅球区和血浆的药浓曲线下面积之比显 著大于静脉给药组,而且脑内嗅球区和 血浆中可卡因的浓度基本相同。 (三)联合用药开启血-脑屏障 合用一些渗透促进剂开启血脑屏 障,使活性药物透过血脑屏障进入脑 内已成为脑靶向给药研究的热点。 3.1合用高渗性物质 将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖
6、、 甘油等高渗溶液注入颈动脉内,使血-脑 屏障内皮细胞发生紊乱,可暂时增加血- 脑屏障通透性,提高脑中药物的浓度, 达到治疗目的。 3.2中药芳香类物质的合用 本草纲目记载薄荷、冰片、麝香 等中药芳香类物质具有“芳香开窍, 引药上行”的功效。动物实验已证明 它们可提高血-脑屏障的通透性。 如:大鼠灌服冰片后,能增加大鼠脑中庆大 霉素的浓度;冰片可延长大鼠体内的磺胺嘧 啶分布相半衰期,增加脑中磺胺嘧啶的浓度 ;中药芳香开窍剂对急性脑血管病意识障碍 的促醒作用,可见通过合用中药芳香类物质 能提高药物的脑内通透性,对中枢神经系统 疾病起到一定的治疗作用。 3.3多药耐药性(MDR)逆转剂 的合用 近
7、年发现血脑屏障毛细血管内皮细胞膜上P gp 的结构和功能与肿瘤细胞的Pgp 相似 , 在脑内转运中起重要作用。Pgp 是一种 含有1300 个氨基酸、分子量1700 kD 的能量 依赖型载体蛋白。它与底物结合特异性较差, 能与多种底物存在竞争性结合。其底物称为 多药耐药性(MDR ) 逆转剂, 由于竞争性结合 使得MDR 逆转剂能提高其它药物的脑内渗透 性。 目前发现的MDR 逆转剂主要有天然产物 (长春花碱、长春新碱、利血平等)、钙 离子拮抗剂(硝苯地平、尼莫地平等) 和 内源性激素类物质(孕酮、睾酮等)。MDR 逆转剂不仅可提高脑内药物的浓度, 而 且还可改变药物脑内动力学特征。 临床上对
8、脑肿瘤的治疗,采用联合化疗 的方法是一种科学合理的治疗方法。 (四)胶态给药系统 胶态给药系统:脂质体、脂肪乳、毫微粒、 纳米粒。 包有吐温80的毫微粒是以细胞内吞方式进入 脑中。一些易于分解的多肽或不能通过血-脑 屏障的药物通过制成包有吐温80的生物降解 毫微粒在动物身上已取得一定的治疗效果。 (五)受体介导的给药途径 血-脑屏障内皮细胞上有大量的受体,通过克 隆得出它们的特异性抗体,并以之为药物载 体,可实现药物的脑内转运。 通过基因工程手段,克隆出血-脑屏障内皮细 胞膜上胰岛素受体的MAb抗体,并以此为药物 载体,把一些不能通过血脑-屏障的神经诊断 剂和神经中枢治疗药物输送到脑部,在动物
9、 身上已取得成功。 利用血-脑屏障上新发现的运铁蛋白受体,把神 经生长因子(NGF)连到鼠源性运铁蛋白受体 抗体上,实现了神经生长因子的脑内转运。 (六)缓释聚合物释放系统 研究表明各种聚合物材料包封神经活性 分子直接注入脑内病变部位可达到几个 星期甚至几个月的缓释效果。 目前应用较多的可吸收共聚物有聚乳酸 酯共聚已二酸酯(PLG)、聚乙烯乙酯 (EVAc)、硅酮等。 神经生长因子-葡聚糖复合物在大鼠实验 中已获得成功,它不仅能控制脑内药物 的释放速率还能降低脑内神经生长因子 的清除率。现已有BCNU-聚羧苯氧丙烯酸 共聚二酸聚合物上市,商品名为 GLIADEL Wafer. (双氯乙基亚硝脲
10、) (七)细胞治疗 蛋白质、多肽类药物不能通过血-脑屏 障且易被体内酶降解和代谢。细胞治疗 给药有助于克服这些缺点。 7.1直接细胞移植治疗 对帕金森病治疗取得一定效果。 7.2聚合物包封的细胞移植治疗 如:把分泌多巴胺的细胞经聚合物囊化 包封后,直接植入纹状体中,对帕金森 病治疗效果较好。 四、评价方法 (一)、活体动物观察法和组织染色法 (二)、光谱法和色谱法 采用HPLC法和荧光检测器观察了头孢氨苄经不 同途径(鼻腔滴注、静脉注射、腹腔注射)给药 15分钟和30分钟时CSF和血浆中药物浓度,结果显 示血浆中药物浓度无显著差异,但CSF中药物浓度 有显著差异,鼻腔给药后CSF中药物浓度比静
11、脉注 射或腹腔注射高出几十倍。 (三)同位素标记法 常用同位素:3H、14C、125I 将125 I - 神经生长因子鼻腔给药后, 利用照相示踪技术考察药物在不同部 位脑组织的动态分布过程, 结果表明放 射性首先出现在嗅球,且放射性在嗅球 的聚积与鼻腔给药剂量和放射性在嗅粘 膜上皮的浓度呈线性相关, 而与静脉注 射剂量无关。 (四)微渗析技术 以透析原理在体取样技术。以大鼠为实 验动物,获得了利多卡因在脑脊液、嗅 球和小脑中的动态分布曲线。 (五)其他方法 荧光标记抗体法、电子显微技术和免疫 化学技术等。 五、前景与展望 前景: 近年来, 由于中枢神经系统疾病发病 率不断增加, 特别是脑肿瘤发病率以及死亡率 不断增加, 脑靶向给药日益受到重视。 现阶段研究结果表明: 毫微粒给药系统、受体 介导给药系统、中西复方给药系统等新型的脑 靶向给药系统能克服血脑屏障的阻碍作用并 已取得一定的治疗效果。脑内注入的缓释聚合 物给药系统以及细胞治疗给药系统避开了血 脑屏障, 并可达到一定的脑内缓释效果。 展望:随着对血-脑屏障的转运机制以及 脑内发病机理认识的深入,脑靶向给药研 究必有突破。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *35
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