最新药物性肝损伤的诊断与治疗-PPT文档.ppt
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1、定义,药物性肝损伤(drug induced liver injury)简称药肝,是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害,均称药肝。,国外报导药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,中山一院急性药物性肝损伤发病趋势,发病率、年龄性别构成,欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模研究,如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示,药物性肝损伤正式报告的发生率约1例/10000例患者1例/100000例患者,其以50岁以上女性为多见。 国内尚无多中心大规模研究,综合近期发表文献,男性多于女性,年龄
2、平均40-50岁。,Hepatology,2002,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.,细胞膜损伤,药物性肝损伤机制,跨膜转运泵损伤,内质网损伤,激活T细胞,启动免疫,启动细胞调亡,线粒体损伤,药物性肝损伤病理,脂肪变性,汇管区炎细胞浸润,急性肝炎,胆汁淤积,药物性肝损伤的定义,ALT或CB2ULN AST、ALP和TB同时升高,且其中一项指标2ULN,未达到上述标准,称肝功能检查异常,International Consensus Meeting: J hepatol 1990,11:272-276.,药物性肝损伤的分型(1),急性药物性肝损伤 肝功能异
3、常持续3月 慢性药物性肝损伤 肝功能异常持续3月,药物性肝损伤的分型(2),急性药物性肝损伤 肝细胞损伤型:ALT2ULN 或ALT活动度/ALP活动度5 胆汁淤积型:ALP2ULN 或ALT活动度/ALP活动度2 混合型:ALT或ALP均2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于25之间 ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限; ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限,药物性肝损伤的分型(3),慢性药物性肝损伤 慢性肝实质损害 慢性肝炎(、型)、脂肪变、磷脂沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变,药物性肝损伤分型 (4),2005年,瑞士YMayor对
4、6383例住院病人进行了队列研究,确诊急性药物性肝损伤57例,其中肝细胞型39例(68.4%),胆汁淤积型14例(24.6%),混合型4例(7.0%)。 2005年,胡健等调查了92例药物性肝病病人,其中肝细胞损伤型60例(占652);胆汁淤滞型17例(占185);混合型15例(占163)。,Eur J Pharmacol (2005)61:135-143,世界感染杂志 2005,5(3):230-232,我院急性药物性肝损伤179例 临床分析临床类型,胆汁淤积型 14.3%,混合型 10.6%,肝细胞型 76.1%,药物性肝损伤的诊断,熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临
5、床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度,可引起肝损害的各类药物,抗生素类: 青霉素类:美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引起ALT、ALP升高。 头孢霉素类:头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引起ALT升高。 其他-内酰胺类:泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类:普遍都有肝损害,尤其是无味红霉素(淤胆型或混合型肝损害)。 喹诺酮类:诺氟沙星 其他抗生素:四环素(剂量1.5g/d,既可引起),林可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸,磺胺可引起黄疸。,抗结核药:异烟肼(快乙酰化体质)、利福霉素类(利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素钠)、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害
6、。 抗真菌药:酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药:阿糖腺苷、齐多夫定(AZT)。 抗原虫药:哌喹、咯奈啶,青蒿素、蒿甲醚、伯氨喹。,抗精神失常药:氯丙嗪、氟哌啶醇、利眠宁、地西泮、氟西泮(氟胺安定)。 抗癫痫药:卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠。 镇静、催眠和抗惊厥药:司可巴比妥(速可眠)、甲喹酮(安眠酮),心血管药物 钙拮抗剂:(氨氯地平络活喜、普尼拉明、贝尼地平) 强心剂:地高辛 抗心率失常药:奎尼丁、安碘酮 降压药:莫索尼定 降脂药和抗动脉粥样硬化药:氯贝丁酯(冠心平)、非诺贝特(立平脂)、普法他汀(舒降 脂)。,呼吸系统用药: 镇咳药:二氧丙嗪(克咳)、 消化系统用
7、药 抗酸药和治疗消化性溃疡的药物:三 甲硫苯嗪(溃消净)、西米替丁、雷尼替丁(停药后即可恢复)、法莫替丁、奥美拉唑(用量减半)、兰索拉唑、哌仑西 平(必舒胃) 止泻药:洛哌丁胺(易蒙停 肝炎用药:联苯双酯(黄疸)、肝胆能、脱氢胆酸、熊去氧胆酸,激素类药物: 雄激素(丙酸睾酮、十一酸睾酮等) 雌激素(雌二醇、雌三醇等) 孕激素(黄体酮、环丙孕酮等) 促性腺激素:氯米芬(克罗米芬) 避孕药:绝大部分口服避孕药肝病患者不能使用。 抗早孕药:多数药肝病患者应慎用。,降糖药: 格列吡嗪(美吡达),苯乙双胍(降糖灵),甲福明(降糖片)。 甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物: 丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。 维生素类
8、: 维生素K1(新生儿)。,抗肿瘤药: 烷化剂:硝卡芒芥 抗代谢药:甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素:放线菌素D 抗肿瘤植物成分:长春碱、紫杉醇 抗肿瘤激素类:甲羟孕酮。 其他抗肿瘤药:米托蒽醌、环孢素,免疫调节剂: 免疫抑制剂:环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯丁酸氮芥、青霉胺 免疫增强剂:干扰素 减肥药 右芬氟拉明、氯卞雷司,其他药物: 因为个体差异的不同,很多药物会有肝损害的个案报道,包括用来治疗和预防肝炎的药物,如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。有些药物对肝脏有间接的损害,如垂体后叶素。,密切注意中药引起药物性肝损伤,导致急性药物性肝损伤药物分析(中山一院),注:后加?者表示不
9、确定。,引起肝损伤的药物,引起肝损伤药物的确定相对困难。 理论上任何药均可引起肝损伤。排除或者确定一种引起肝损伤的药物都需要大量证据,临床上这些证据的搜集不一定很全面; 住院患者往往同时应用数种药物,这就给具体药物的确定增加了很多困难 ; 化疗或者抗结核等治疗往往几种药物联合应用,出现肝损伤后同时停药,不可能区分到底是哪种药物引起的肝损伤; 新药由于既往报道少,其应用也给药物判定增加了困难。,引起肝损伤的药物,临床思路: 优先考虑文献报道有明确肝损伤药物; 若存在长期用药与短期用药,优先考虑短期用药; 出现急性药物性肝损伤后,若停用某种药物肝功迅速恢复,则考虑此药物; 某些药物经常联合用药,如
10、异烟肼、利福平等组成抗结核化疗方案,出现肝损伤同时停药,则仔细衡量所有药物。 应用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价,诊断标准,有使用药物治疗与肝损伤出现的时间规律性; 有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过; 排除其他病因或疾病所致的肝损伤; 再次用药后迅速激发肝损伤,ALT水平至少升高至正常值两倍以上; 符合以上标准的+,或前三项中有两项符合,加第四项,可确诊为药物性肝损伤。,参考条件:有以下表现有助于药物性肝损伤的诊断: 发热、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大 外周血嗜酸细胞增多(6%) 免疫学:皮肤试验阳性、淋巴细胞转化试验阳性 组织学:肝小叶中央区坏死、大量嗜酸细胞浸润、毛细胆管淤积、
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