双膦酸盐类药物的临床应用-文档资料.ppt
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1、双膦酸类(Bps)药物的临床应用,Bps的定义,Bps是无机的焦磷酸盐(PPi)的有机的类似物,是以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P为特征的有机化合物。,Bps的分类,根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类: 含氮的双膦酸盐(N-Bps):帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸 非含氮的双膦酸盐(NN-Bps):依替膦酸钠、氯屈膦酸钠,Bps的合成历史,1865年:第一次由德国化学家合成; 1968年:依替膦酸盐合成; 1969年:氯屈膦酸盐合成; 1978年:帕米膦酸盐合成;,焦磷酸盐,O O O R O O P O P O O P C P O O O O
2、 R O,BPs和PPi的结构比较,双膦酸盐,Bps的名称演变,“二”和“双”的问题 disphosphonates 二膦酸盐 国外1979年以前使用 bisphosphonates 双膦酸盐 国外1979年以后使用 90年代以后,国际会议全用此名称 国内至今没有统一,双膦酸盐和二膦酸盐混合使用 “磷”和“膦”的问题 PPi 为无机的磷酸化物,故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物,故应写成“膦”字,而不能写成“磷”字,Bps发展史上的重大转折,侧链中引入氨基 侧链中的氮原子至关重要 一定范围内的侧链长度 侧链中含有环状结构,Bps发展史上的重大转折,R 和R侧链上各加入一个氯原子氯屈膦酸
3、钠 R侧链上加入一个氨基帕米膦酸钠 R侧链碳链延长,含四个碳,再加入一个氨基阿仑膦酸钠 R侧链上引入含氮原子的吡啶环利塞膦酸钠 R侧链上引入含两个氮原子的咪唑环唑来膦酸钠 将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐,在奥帕膦酸盐的基础上,在氮原子上引入一个饱和莛链伊班膦酸钠,O CH3 O O P C P O O OH O,依替膦酸盐的结构式,O CI O O P C P O O CI O,氯屈膦酸盐的结构式,O (CH2)2 O O P C P O O OH O,帕米膦酸盐的结构式,NH2,O (CH2)3 O O P C P O O OH O,阿仑膦酸盐的结构式,NH2,O CH2 O
4、O P C P O O OH O,利塞膦酸盐的结构式,N,O CH2 O O P C P O O OH O,唑来膦酸盐的结构式,N,N,O (CH2)2 O O P C P O O OH O,伊班膦酸盐的结构式,N,CH3,(CH2)4,CH3,Bps在生物医学方面的发展简史,Bps作用强度比较,The data is from the American Association for Cancer Research,Etidronate,Clodronate,Pamidronate,Risedronate,Alendronate,Ibandronate,Zoledronate,1,10,10
5、0,1000,10000,50000,100000,Bps的作用,理化作用:与PPi类似 抑制磷酸盐的形成 减缓磷酸钙的溶解 防止钙盐聚集,抑制异位钙化 核医学骨骼示踪剂,生物学作用:抑制骨吸收 抗肿瘤作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化,Bps的作用机制,在组织水平的作用机制 对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制,表现为骨密度的增高、骨生化指标的下降 骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降,2个月达到最低水平,骨形成指标出现稍晚,6个月时达到最低水平,Bps的作用机制,在细胞水平的作用机制 Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞 作用于破骨细胞:主要是抑制破骨细
6、胞的活性、活化或诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞:主要通过成骨细胞间接作用于破骨细胞,抑制破骨细胞的活性,达到抗骨吸收的作用。,Bps的作用机制,在分子水平上的作用机制 N-Bps抑制蛋白异戊烯化,通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞的凋亡 NN- Bps代谢成ATP类似物质及其他,Bps的药代动力学,吸收:口服Bps的吸收主要在胃肠道 在动物和人体都非常低,吸收率一般为1%左右 分布:吸收后主要沉积于骨骼,不沉积于其他器官 半衰期:在血浆期半衰期很短,为1小时 在骨内的半衰期很长,最长的可达10年 排泄:主要通过肾脏排泄,且肾脏清除率很高,Bps的毒理学,Bps对机体毒性很低 无致畸、致突变和
7、致癌作用 对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现 在长骨干骺端成棒状畸形,骨质硬化 对骨骼以外的器官和组织的毒性,最快发生变化的是肾脏 口服N- Bps可引起胃肠道炎症性改变 Bps的急性毒性反应是低钙血症 有些Bps(帕米和唑来)可引起ONJ(下颌骨坏死),Bps的临床应用,高钙血症 恶性肿瘤骨转移性疼痛 骨质疏松症 Paget病 异位钙化 成骨不全 高雪氏病 骨性关节炎 骨纤维异常增殖症 原发性高草酸盐血症 骨血管瘤,抑制骨吸收,提高骨密度 抑制骨痛 降低骨折发生风险,BPS治疗骨质疏松的疗效,使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、髋部和腕部骨折发生风险约50%,降
8、低无脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约48% 使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约50% 使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36% 使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%,BPS治疗骨质疏松的疗效,防治骨质疏松中国白皮书主编 上海华东医院朱汉民教授指出: BPS是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物,同时也具有抑制异位钙化的作用,在治疗骨质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生,抑制骨痛,BPS溶化骨质增生的作用,中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在中国微创与骨科杂志上发表的骨质疏松与骨
9、关节炎的相关性研究进展指出: 虽然OP和OA还没有被清楚的阐明,但临床治疗研究表明对OP治疗有效的药物被认为对OA同样有效,对于OP合并OA的患者,临床医师应选用对两者均有利的方法,例如维生素D和双膦酸盐,BPS溶化骨质增生的作用,各种Bps的具体适应症批复,依替膦酸盐:(国外)Paget病、异位钙化、高钙血症 (国内)Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松症 氯屈膦酸盐:(国外)高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 (国内)高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 帕米膦酸盐:(国外)Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 (国内)Paget病、高钙血症 阿仑膦酸盐:(国外)Paget病、骨质疏松症 (
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