最新:可传播性海绵状脑病-文档资料.ppt
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1、可传播性海绵状脑病(Transmissible spongiform encephalopathies,TSE)又称朊病毒病或朊蛋白病(Prion disaese),病原学,正常Prion蛋白(PrPC)是单基因编码的糖蛋白,其基因位于20p,存在于中枢神经细胞表面 异常Prion蛋白(PrPSc,朊病毒)是一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子,正常PrPC:a-螺旋42%,b-片层3%,可溶,易消化 致病性PrPSc: a-螺旋30%, b-片层45-55%,不可溶,抗消化,PrP的结构,factors?,PrPSc,PrPC,BSE,Normal,BSE,Normal,PK,- + - +
2、,不溶于常规去污剂 抵抗常规灭活方法 抵抗蛋白酶消化 可被强碱溶液灭活,PrPSc蛋白的理化特性,异常的朊病毒蛋白(PrPSc)进入中枢神经系统,使存在于神经细胞的PrPC转变为PrPSc,发生了构象的改变,其氨基酸序列没有任何变化。由于神经细胞不能正常切割和分解异常PrP蛋白的毒性单位序列,这样神经细胞毒性片段就以不可溶性的PrP蛋白和淀粉样变形式聚积在脑组织中,进一步造成神经细胞死亡和脑组织海绵样变性。,PrPSc蛋白的致病机理,PrPSc蛋白所致疾病,在动物主要引起羊瘙痒病、疯牛病(BSE)和其他动物的海绵状脑病。 羊瘙痒病(scrapie) 羊瘙痒病是于1730年最早发现的一种TSE,
3、自然感染遍布全球:英国羊群感染率5 传播途径包括经胎盘、口、鼻、眼或皮肤 ,母羊到小羊垂直传播,成年羊中也存在着水平传播 实验感染 1930年进行了scrapie的第一次实验性感染,将病羊脑组织接种给一只健康母羊,母羊患病 20世纪60年代的动物实验证明scrapie可传染给小鼠 目前还没有scrapie可传播给人的证据,牛海绵状脑病于1986年11月第一次 在英国报道。 平均发病年龄5岁(从29个月到18岁),平均潜伏期60个月。 最常观察到的表现是恐惧、感觉过敏和共济失调,受感染的动物也可能出现产奶量下降和身体状况下降,疾病常常恶化直至受感染的动物死亡。 BSE临床过程持续的时间典型的是1
4、2个月,但可以从7天到14个月。 英国在19871999年间证实的疯牛病就达到17万头以上,而迄今为止有包括亚洲国家日本在内的24国家已经发现了疯牛病。,疯牛病爆发,含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉 造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉(MBM)的大范围出口,疯牛病(牛间)传播途径,感染母牛可垂直感染牛犊 高度危险物质包括: 12个月龄以上的牛头(包括脑组织和眼) 12个月龄以上的牛脊髓 任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠 食入途径可能会引起人发病?,捕获及野生反刍动物 疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海绵状脑病,涉及的动物包括Nyala、大羚羊、阿拉伯
5、大羚羊、非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、Ankole、野牛等。 猫科动物 1990年在英国出现猫海绵状脑病(FSE),以后在英国多数地区均有报道(到1997年总共有77例)。 挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。 FSE在捕获的大型猫科动物中也有发现:3只美洲狮,4只猎豹,只个老虎和2只豹猫。,疯牛病与动物TSE,Human TSEs,Creutzfeldt-Jakob disease (克雅氏病,CJD) Sporadic (85-90%) 散发型 Familial (5-15%) 家族型 Iatrogenic (1%) 医源型 vCJD (more than 170 repo
6、rted cases) 变异型 Gerstmann-Strussler-Scheinker Syndrome(GSS综合征) Kuru(库鲁病) Fatal Insomnia(致死性失眠症) Familial Sporadic,TSE为感染性疾病 TSE脑组织具有感染性 TSE感染因子具有“株”的现象 TSE感染存在的明显的“种属屏障”,传播途径,消化道:Kuru,vCJD,疯牛病,动物TSE 神经外科手术: 医源性 器官移植:医源性 血液:医源性,vCJD 母婴垂直:羊瘙痒病,疯牛病,动物TSE 密切接触:羊瘙痒病 遗传:家族遗传性 自发:散发性,克雅氏病Creutzfeldt-Jakob
7、disease (CJD),传统的CJD最早于1920年报道,与1986年英国BSE报道间隔了将近70年 发病人群为老年人群 发病频率:每百万人中12例年 约1015 CJD病例为家族性疾病,与prion蛋白基因的致病突变有关 85 CJD病例为散发性疾病,没有公认的传播方式 约1%CJD为医源性,CJD的传播方式,1970s开始,医疗操作引起的人与人之间CJD的传播已有所报道,污染角膜的移植 硬脑膜的移植 被污染的神经外科手术器械的使用 使用人源的生长激素,已证明的或高度可能的医源性CJD概况,感染形式 病人数量 感染途径 平均潜伏期 临床表现 趋实体的EEG 2 大脑内 18个月(16,2
8、2) 痴呆/小脑症状 神经手术 4 大脑内 20个月(15-28) 视觉/痴呆/小脑症状 角膜移植 3 视神经 18个月(16个月-30年) 痴呆/小脑症状 脑硬膜移植 83 大脑表面 6年(1.5-16) 小脑症状(视觉/痴呆) 促性腺激素 4 血源性 13年(12-16) 小脑症状 生长激素 98 血源性 12年(5-30) 小脑症状,传染源: CJD病人 潜伏期人群,变异型克雅氏病 Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD),1995年下半年英国报道了两例罕见的少年CJD病例,在随后数月内又发现了8例年轻的CJD患者 所有这10例病人临床病理学特征都
9、与传统的CJD有所差异 发病年龄从16岁到52岁(平均28岁 ) 对于病人的资料分析,未发现有任何有关职业危险的信息。所有病人都有自1986年吃过牛肉或牛肉制品的历史,但无一吃过牛脑 。,虽然BSE 传播给人的途径仍不能确定,但是牛、羊的动物实验中确实可以经口进行感染,因此,目前对于vCJD最为认可的仍然是饮食方面的原因,但是为什么出现于年轻人尚不清楚。,发病特点 世界范围内超过180例 主要在英国、法国等欧洲国家 北美(加拿大、美国)出现病人 日本、沙特等亚洲国家出现病人 中国香港地区出现病人 感染途径 消化道 血液 医源? 易感性 129位氨基酸M/M,Variant CJD,vCJD在全
10、球的病例数(截止到2006.6),WHO Guideline on Tissue Infectivity Distribution in TSE, 2006,(Adopted From The Public Health Impact of Prion Disease Annu.Rev.Public health 2005.26:191-212),vCJD的传播方式-消化道(BSE与 vCJD的关系),流行病学上的时空吻合性 实验动物中BSE和vCJD感染因子在发病潜伏期和病程上的一致性 实验动物上BSE和vCJD感染因子在神经病理学上的一致性 BSE和vCJD感染因子(PrP-res)在电泳
11、类型和糖基化比例上的一致性 BSE感染因子可通过消化道自然或实验感染非人类灵长类动物,诱发vCJD类似的神经病理变化 转基因小鼠(人PRNP)对BSE感染因子敏感,变异型CJD的威胁,传染源因素(暴露机会增加) 疯牛病感染因子污染 欧洲旅游、旅居激增 传播途径因素 多途径 血液及血液制品 饮食习惯 易感人群 93汉族为129位M/M,临床表现: 进行性痴呆 肌阵挛 视觉或小脑障碍 锥体/锥体外系功能异常 无动性缄默 脑电图改变: 60-80%的病例出现特征性的0.5-2 Hz 的双相/三相周期性复合波 病理学改变: 海绵状变性 淀粉样斑块 神经元丢失 星状胶质细胞增生 病程: 2年,CJD的临
12、床表现,潜伏期长 发病后临床病程短 病死率100,CJD的临床表现,sCJD的主要症状:,脑电图改变,对于典型的sCJD,在疾病的早期,病人呈现广泛的慢波节律,随着病情的加剧,脑电图则表现为阵发性爆发性改变周期发放的高尖波幅的三相或双相尖波(约每秒出现一次的三相周期性复合波) 大约有2/3病例具有此表现,但有的病例始终无此现象。 对于其他亚型sCJD,以及FFI和vCJD,这种特征不明显。,The typical periodic EEG seen in many cases of sporadic CJD,报告病例临床信息分析,病例2 男性,63岁,水产局干部。广东省,梅州市人。曾去过毛里求
13、斯。2006年12月22日入院 首发症状 头晕伴言语不清,报告病例临床信息分析,主要临床表现 首发症状约1个月后出现视物重影,右侧肢体乏力,逐渐出现步态不稳,发病2个多月后出现发作性肢体及头部的扭转、抽动,面部怪异表情。反应迟钝,对答欠切题,记忆力,计算力下降,四肢肌张力高,双上肢和颈部可见肌阵挛发作。四肢腱反射活跃,病理征阴性。病情进行性发展,发病3个月后,患者表情淡漠,对外界无反应,进食困难(需鼻饲),呈去皮层强直,肌阵挛频繁,每次持续23分。,报告病例临床信息分析,主要辅助检查 头颅MR:右侧枕叶、颞叶、半卵圆中心和大脑皮层以及左侧尾状核广泛稍长T1、稍长T2异常信号。EEG:全程可见连
14、续长程呈周期性、阵发性、同步出现的高波幅尖波,双相波及波发放,以左则半球占优,其阵发间歇时间为0.61秒。脑脊液生化、常规正常。脑脊液14-3-3蛋白阳性。PRNP基因型为M/M。,报告病例临床信息分析,vCJD的临床表现,vCJD各种神经症状的出现时间和频率分析,CT和MRI,CT可用于发现病人的脑萎缩,但这不是特异性的,不能判定是否与PrPSC相关。 MRI同样可用于发现脑萎缩,如T2 MRI,约80%的情况能对CJD显示一个增强的信号,同时能显示一些高强度的弥散性图像序列。 MRI能把vCJD和sCJD区分开来,因为90%的vCJD病人丘脑的posterior pulvinar区域能显示
15、一个高强度信号。,sCJD和vCJD的MRI差异,(A) sCJD: axial FLAIR image at the level of the basal ganglia showing symmetrical high signal in the caudate head and anterior putamen (arrows).,(B)vCJD: axial FLAIR image at the level of the basal ganglia showing symmetrical high signal in the pulvinar and dorsomedial nucle
16、i of the thalamus(arrows),sCJD的临床诊断,确诊诊断 具有典型/标准的神经病理学改变,和/或免疫细胞化学和/或Western印迹法确定存在蛋白酶耐受性PrP 临床诊断: 具有进行性痴呆,在病程中出现典型的脑电图改变,和/或脑脊液14-3-3蛋白阳性,以及至少具有以下4种临床表现中的两种: 肌阵挛 视觉或小脑障碍 锥体/锥体外系功能异常 无动性缄默 以及临床病程短于2年,sCJD的临床诊断,疑似诊断 具有进行性痴呆,以及至少具有以下4种临床表现中的2种, 肌阵挛 视觉或小脑障碍 锥体/锥体外系功能异常 无动性缄默 以及临床病程短于2年。 所有诊断应排除其它痴呆相关疾病
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