最新:细胞信号转导异常和疾病-文档资料.ppt
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1、基本要求,掌握细胞信号转导的概念; 熟悉细胞信号转导的过程的分子基础; 了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础。,第一节 信号转导的基本理论,信号转导的研究历史,20世纪50年代受体和生长因子的鉴定为现代信号转导奠定了坚实的基础; 第二信使cAMP的发现推动了信号转导研究的迅速发展(1971年获诺贝尔奖); 蛋白激酶磷酸化是信号转导最重要和最普遍的调节形式( 1992年获诺贝尔奖); G蛋白的鉴定和功能研究获1994年诺贝尔奖; 1998年Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝
2、尔生理和医学奖。,细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心,当前细胞生物学研究的三大基本问题之一:基因表达产物主要是大量活性因子与信号分子,它们是如何调节细胞最重要的生命活动过程的? 当前细胞基本生命活动研究的四大课题之一: 细胞信号转导的研究; 全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域之一: 细胞信号转导; 目前全球研究最热门的五大研究方向之一: 信号转导; 目前全球药物开发四分之一集中在:信号通路上的蛋白激酶。,The control of cellular processes by signal transduction,细胞信号转导 (Cell signal transduc
3、tion),Intercellular communication Intracellular signal transduction 细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞内的转移。,细胞信号( Cell signal ): 引起细胞反应的各种刺激或环境变化。,Specificity Amplification Transient Reversible Regulation Network,Proliferation Differentiation Transformation Apoptosis Activation Migration Aging,Stage I,Stage II,Si
4、gnaling Events,Synthesis Release Transport Binding Signaling Desensitization,Signaling cell,Cell signaling,Target cell,细胞信号转导的构成,细胞外信号分子,细胞内信号分子,细胞内效应分子,效应调节分子,细胞外信号过程,细胞内信号转导,受体,细胞信号转导的典型过程,配体与细胞膜受体的识别与结合; 跨膜信号传递; 细胞内蛋白级联的信号转导; 细胞反应; 信号终止。,细胞信号的种类,物理信号,电 磁场 光 声 辐射 热 力 渗透压,化学信号 小分子化学物质:cAMP、cGMP、Ca2
5、+、IP3、DAG 激素:GF 神经递质:Ach 细胞因子:TNF、IL-2 多肽:,生物信号 主要指生物大分子的结构信号 蛋白:多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构; 多糖:细胞膜外存在糖皮层,由糖脂和糖蛋白组成; 脂类:Caveolae介导的信号; 核酸:遗传信号传递系统的基础。,特点: 多为糖蛋白,一般至少包括两个功能区域,与配体结合的区域和产生效应的区域; 当受体与配体结合后,构象改变而产生活性,启动一系列过程,最终表现为生物学效应; 受体与配体间的作用具有三个主要特征:特异性;饱和性;高亲和力。,受体(receptor),概念:一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)并产生特定生物
6、学效应的大分子物质。,细胞受体分类,膜受体,离子通道型受体,G蛋白偶联型受体,具有酶活性的受体,核受体,甾体激素受体,Transmembrane receptors,酪氨酸激酶受体,如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体; 酪氨酸磷酸酶受体,如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白; 鸟嘌呤环化酶(GC)受体,如心房肽受体; 丝氨酸/苏氨酸激酶受体,如activin和TGF-受体; 非酶受体,可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。,G蛋白偶联受体,G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。 调节AC活性的GPCR:第二信息cAMP 兴奋性:-肾上腺素能受体、胰高血糖素
7、受体及味觉分子受体 抑制性:-肾上腺素能受体 激活PLC- 的GPCR:第二信使DAG和IP3 血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体 光子受体:第二信使cGMP G蛋白转导素,核受体,这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核,配基受体复合物在核内直接影响基因表达。 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。,信号转导级联,图 4-2 蛋白激酶催化结构域的典型分区,图 4-3 蛋白激酶家族结构示意图,基因表达 DNA合成激活 蛋白质合成改变 细胞骨架重排 离子通透性变化 细胞代谢酶变化,细胞反应,(一)通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性 代谢酶、离子通道、离子泵、受体
8、、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能,导致快速的生物效应,包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。 (二)通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 一是胞外信号启动细胞的信号转导,在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子,导致它们激活、核转位、与DNA的结合力增强,后者调节立早基因(immediate early gene),如c-fos,c-jun的表达。 二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合,后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。,信号转导通路对效应器的调节,图12.1 白细胞的渗出过程,细胞信号的功能,
9、细胞生长 细胞分裂 细胞分化 细胞凋亡 细胞应激适应 细胞功能协同,刺激,反应B,反应A,反应C,刺激B,反应D,刺激A,刺激C,细胞信号网络,细胞信号的反馈调节,+,-,刺激,反应,刺激,反应,A,B,C,C,B,A,第二节 信号转导异常的病理生理学基础,理化因素,遗传因素,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,功能获得性突变,免疫因素,自身免疫病,内环境因素,一、信号转导异常的原因,生物学因素,生物因素,干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素(霍乱毒素),有选择性的催化Gs亚基201位精氨酸核糖化,使GTP酶活性丧失,不能将GTP
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