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1、1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制,一、血液毒性(hematotoxicity),肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制,3.血液毒性典型例子,血液的组成:血浆和血细胞 血液系统的主要功能: 1)运输功能(O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等) 2)缓冲功能 3)参与生理性止血功能和机体防御功能,二、血细胞的生成,血细胞的生成 1.造血器官:骨髓 2.造血过程(图3-1、图3-2),图3-1 血细胞生成模式图,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板 (200109/L 400109/L)
2、,红细胞 (5.51012/L 4.51012/L),网织红细胞,白细胞 (5.4109/L 9.1109/L),从骨髓中释放,图3-2 血液形成(1),白细胞,吞噬细胞,粒细胞 中性粒细胞 (4.3109/L) 嗜酸性粒细胞 (0.2109/L) 嗜碱性粒细胞 (0.07109/L),单核细胞 (血液),巨噬细胞 (肝、脾、骨髓),淋巴细胞,T细胞 (胸腺,细胞免疫),B细胞 (骨髓,体液免疫),图3-2 血液形成(2),三、对红细胞的直接毒性作用,基本类型: 1)血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2)红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血,一氧化碳中毒 高铁血红蛋白血症 氧化溶血,(一)化学源性低氧血
3、症,一氧化碳中毒 竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合,高铁血红蛋白形成:Fe2+ 代表药物:伯氨喹、非那西丁 作用机理(非那西丁):其代谢产物对氨乙醚通过羟化,使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白,导致高铁血红蛋白血症,出现发绀等缺氧症状。,Fe3+,高铁血红蛋白血症,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏,红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽,所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢,氧化谷胱甘肽,使血红蛋白发生氧化及变性,在细胞内沉淀海因小体(Heinz bodies)。,机 制,伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制 ( G-6-PD缺乏者):,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸盐,GSSG,GSH,Fe
4、3+,Fe2+,G-6-PD,谷胱甘肽还原酶,NADP,NADPH,伯氨喹,原因: 1)服用“氧化性”药物如非那西丁 2)出现异常血红蛋白M或H 3)有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等,氧化溶血,氰化物和硫化物中毒 机制:氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶,阻断细胞进行有氧代谢能量产生。,(二)组织毒低氧血症,铅中毒 机制:铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶-ALAD(-氨基乙酰丙酸脱水酶 ),影响肝脏中血红素合成,从而引起贫血,导致血液中原卟啉积聚。 治疗:通常采用螯合物,如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。,(三)药物等对血液其它毒性,华法林等口服抗凝药通过抑制
5、维生素K环氧化物的还原,干扰维生素K的代谢,导致还原性维生素K的功能缺乏 常用于动静脉血栓的防治;但其治疗范围相对狭小,且个体差异大 中毒解救:维生素K,口服抗凝药的血液毒性,四、骨髓抑制,骨髓抑制(bone marrow suppression) 临床症状:血小板计数降低所致的出血;由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变,同时对各种炎症过程敏感性提高。,血小板减少症 1)血小板生成减少:骨髓抑制肿瘤化疗药 2)血小板破坏增多:免疫介导青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血:最初表现皮肤粘膜出血,是继发于血小板减少引起的。,粒细胞减少症 1)对增殖的影响:烷化剂、氯霉素、保泰松 2)对功能的影响:少见,如糖皮质激素,白血病 引起的主要白血病:AML(急性骨髓性白血病)、MDS(骨髓增生异常综合征) 致白血病物质:烷化剂、苯 可能机制:母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢,骨髓生理功能受干扰,拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成,染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等,一、血细胞的生成 二、对红细胞的直接毒性作用 高铁血红蛋白血症 氧化溶血 三、骨髓抑制 血小板减少症、粒细胞减少症、 再生障碍性贫血 白血病(AML和MDS),小 结,下课了,谢谢,
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