最新病理生理学课件9细胞信号转导与疾病-7版-PPT文档.ppt
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1、细胞信号转导与疾病 一、概念 二、细胞信号转导的主要途径 三、细胞信号转导障碍与疾病 四、病防细胞信号转导调控与疾治 概念: 1、细胞信号转导 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信 息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统 的转换来影响细胞的生物学功能,这一过程称 为细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成: (1)能接收信号的特定的受体;(2)受体后的 信号转导通路(由酶催化一系列有序发生的生 化反应,起始信号后参与其中的分子数量增多 ,出现信号级联,使弱刺激渐增强-信号放大) ;(3)信号的生物学效应。 2、跨膜信号转导 胞外信息分子两类:一类能穿过细胞膜 (如大多数脂溶性信息分子);另一
2、类不 能穿过细胞膜(如水溶性信息分子)。不 能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结 合才能进一步激活细胞内的信息分子,也 就是要先把胞外信号转变为胞内信号, 然后启动细胞内的信号传递系统,经 过信号转导的级联反应将细胞外的信 息传递至胞浆或核内,进而调节靶细 胞的功能。由于这一过程必须有膜受 体的参与,且将信息分子的刺激由膜 外传至膜内,称为跨膜信号转导。 细胞表面受体: 胞外结构域,跨膜结构域,胞内结构域 离子通道受体 电压依赖性 受体操(配体门)控性 GABA受体 5-HT受体 谷氨酸/门冬氨酸受体 G蛋白耦联受体 肾上腺素能 趋化因子受体 跨膜受体 表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等
3、受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表 细胞信号转导的主要途径 一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性 结合,位于细胞膜浆面的外周蛋白,分两 类由 三个亚基组成三聚体,在 膜受体与效应器之间的信号转导中起中介 作用;小分子G蛋白,只具有G蛋白亚 基的功能,在细胞内进行信号转导。 G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白,N端 在细胞外侧,C端在细胞内侧,中段形成七个 跨膜结构和三个细胞外环和内环,浆面第三个 环能与鸟苷酸结合蛋白(guanylate binding protein)G蛋白相偶联,当受体被激活时, G上GDP为GTP取代 GTP-Ga和G 影响 酶活性
4、 第二信使 蛋白激酶 生物效应。 l G蛋白是跨膜信号转导的分子开关,Ga又分Gs 、 Gi、 Gq与G12, Gs、 Gi通过增加或抑制AC活性来 调节细胞内cAMP浓度来影响PKA调节细胞功能 胰高血糖素 肾上腺素能 ACTH 受体激活 催化 Gs的 GDP与GTP交 换 s- GTP AC ATP cAMP r复合体(与亚基拮抗) (一)腺苷酸环化酶信号通路 1、通过刺激或抑制型G蛋白 2肾上腺素能 M2胆碱能 生长激素抑制素 胰岛素 受体激活则与Gi偶联 ,抑制Ac活性,降低细 胞内cAMP水平 cAMP是重要的第二信使,其对细胞的调节作 用是激活蛋白激酶A, PKA来实现的。 2、通
5、过抑制型G蛋白 PKA是一种由四聚体(C2R2)组成的别构酶 。 其中C为催化亚基,R为调节亚基。每个调节 亚基有2个cAMP结合位点,催化亚基具有催 化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化 的功能。调节亚基与催化亚基结合时,PKA 呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基 结合后,调节亚基脱落,游离的催化亚基具 有蛋白激酶活性,其过程需要Mg+。 cAMP 激活 PKA 多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化 从而调节细胞物质代谢 CREP的丝/苏AA磷酸化 +DNA上CRE,靶基因转录 核内组Pr、酸性Pr、胞浆内 核蛋白体Pr、微管Pr受体蛋白 磷酸化,影响其功能 CRE:cAMP反应元件 C
6、REP :cAMP反应元 件结合蛋白 (二)通过Gq激活磷脂酶C信号通路 近年来的研究表明,体内的跨膜信息传递方 式中还有一种以三磷酸肌醇(肌醇-1,4,5三 磷酸,IP3)和二脂酰甘油(DAG)为第二信 使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条 由磷酸酯酶C-(PLC-)介导的通路。该 系统可以单独调节细胞内的许多反应,又可以 与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统 相偶联,组成复杂的网络,共同调节细胞的代 谢和基因表达。 促甲状腺素释放素 去甲肾素、ADH 内皮素、II 受体激活 + 特定 G蛋白(Gq) (+)浆膜上磷酯酶C亚基(PLC) 催化 磷脂酰肌醇 二磷酸(PIP2 ) 三
7、磷酸肌醇(IP3) 甘油二脂(DAG) lIP3水溶性小分子可激活平滑肌和心肌 内质网/肌浆网钙通道的IP3受体,促进内 质网,肌浆网释Ca+ , 胞浆钙增高; 与PKC结合,在DAG和膜磷脂共同诱 导PKC的激活 IP3通路: DAG通路: DAG与Ca+ 能协调促进PKC激活 PKC激活 靶蛋白丝/苏AA磷酸化 调节多种 生理活动 H外流 (Na/H交换Pr磷酸化) Ca+通道磷酸化 激活电压依赖性 钙通通道 Ca+内流 转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化靶基因 转录细胞增殖 Ca+作为第二信使 启动多种细胞反应 钙通路: (+) 细胞胰岛素 触发肌收缩 与钙调蛋白结合(+) Ca+
8、-CaM激酶 Ca+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路: (Ca+-CaMK) 钙调蛋白为钙结合蛋白,是细胞内重要的 调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体 蛋白。人体的CaM有4个Ca+结合位点, Ca+与CaM结合,其构象发生改变而激活 Ca+-CaM-K。 Ca+-CaM可以磷酸化许多蛋白质的丝/苏氨酸 残基,使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能 激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶,即它 既加速cAMP的生成又加速cAMP的降解,使 信息迅速传至细胞内,又迅速消失,不仅参与 调节PKA的激活和抑制,还能激活胰岛素受体 的酪氨酸蛋白激酶活性,在细胞的信息传递中 起非常重要的作用。 总之:PKC
9、通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变 功能蛋白的活性和性质,影响细胞内信息的传 递,调节细胞功能。 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚 期反应两个阶段。PKC能使立早基因 (immediate-early gene)的反式作用因子 磷酸化 ,加速立早基因的表达。 立早基因多数为细胞原癌基因(c-fos, AP1/c-jun) 它们表达的蛋白质寿命短暂(半衰期为12小时 ) 具有跨越核膜传递信息之功能,因此称为第三 信使。第三信使受磷酸化修饰后,最终活化晚 期反应基因并导致细胞增生或核型变化。 (三)G蛋白其他磷脂酶途径 激活磷脂酶A2AA (PG、白三烯) 激活磷脂酶磷脂酸 (胞内脂质第 二信
10、使) 胆碱 (四)PI-3-PKB(磷酯酰肌醇)途径 可被G蛋白和小G蛋白激活(见后) (五)离子通道途径 多种G蛋白耦联受体同配体结合后能直 接或间接地调节离子通道活性,参与神 经、心血管功能调节。 二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 TPK在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节 作用,并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的TPK 包括两大类:位于细胞膜上为受体型TPK,如胰 岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码 的受体,它们均属于催化型受体;位于胞浆中为 非受体型TPK,如底物酶JAK(just another kinase, 另一类激酶)和某些原癌基因(src,yes等)编码的T
11、PK ,它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。 细胞内存在一些连接物蛋白(adaptor protein), 它们具有SH2结构域,这些结构域与原癌基因src编码 的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化 的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物 蛋白可偶联其他效应蛋白,这些效应物蛋白本身具酶 活性,故可逐级传递信息并将效应级联放大 非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化 (一)受体型TPK途径 1、经Ras蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶 (TPK-Ras-MAPK)途径 催化型受体与配体结合后,发生自身磷酸化并 磷酸化中介分子Grb2和SOS,使其活化,进 而激活ras蛋白
12、。由于ras蛋白为多种 生长因子 信息传递过程所共有,因此又称为Ras通路。 在哺乳动物 已克隆出4个MAPK亚族:细胞外信号调节激 酶ERK, 大丝裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶 JNK/应激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白,由 原癌基因ras编码而得名。它的性质类似于G蛋 白中的Ga亚基,它的活性与其结合GTP或 GDP直接有关,Ras与GDP结合时无活性,但 磷酸化的SOS可促进GDP从Ras脱落,使Ras转 变成GTP结合状态而活化。Ras蛋白的分子量 为21KD,故又名p21蛋白,因其分子量小于与 七个跨膜受体偶联
13、的G蛋白,也被称作小G蛋 白。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。 Raf蛋白具有丝/苏氨酸蛋白激酶的活性,它可激活 有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)系统。导致细胞外信号调节激酶( ERK)、或c-jun N端粒酶(JNK)/应激激活的蛋白激 酶(SAPK)激活,激活的ERK可促进胞浆靶蛋白 磷酸化或调节其蛋白激酶的活性,更重要的是激活 的ERK可进入核内,促进多种转录因子磷酸化,增 强转录活性。 (生长因子等可激活ERK,激活JNK/SAPK p38MAPK主要是应激原和促炎细胞因子) 2、经磷脂酶C激活蛋白激酶C 受体
14、TPK的磷酸化酪氨酸与含SH2区结构 域的PLC 结合并活化PLC,水解PIP2 生 成 IP3和DAG,PKC调节细胞活动。 3、激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) PI3K由调节、催化二亚单位组成二聚体,可被G 蛋白激活,其催化亚单位可使磷脂酰肌醇的羟 基磷酸化,其产物PIP2激活PDK,PDK再激活 PKB,在胰岛素调节糖代谢起重要作用,并在细 胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用. 4、受体TPK 激活 AC cAMPPKA活化 靶蛋白磷酸化 靶基因转录 调控 细胞 功能 (二)非受体TPK途径 IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受体无 TPK活性,借助胞内一类具激酶结构的连
15、 接蛋白JAKS(janus kinase)完成信息转导 JAKs家族分子内均有SH2结构域 配体 + 非催化型受体 (+)各自的JAKs并与其 结合 激 活 信号转导子和转录激活因子(Signal transducers and activators of transcription, STAT)并结合。在JAK催化下,STAT中酪氨酸 磷酸化,结合成STAT二聚体移入核内 基因 的转录调节,故又称JAK-STAT信号通路。在 JAK-STAT通路中,激活后的受体可与不同的 JAKs和不同的STAT相结合,故该途径传递信号 更具多样性和灵活性。 三、受体丝/ 苏氨酸激酶 转化生长因子-(TG
16、F-)+受体(含丝/苏氨 酸激酶域)磷酸化基因调控因子(Smad) 启动基因表达,靶基因转录 。 +Smad 细胞核 DNA特定位点 该受体家族有近20个成员,配体包括 TGF-,活化素家族、骨形发生蛋白家族等 。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。 四、鸟苷酸环化酶信号转导途径 GC激活过程与AC不同,GC的激活间接依 赖Ca+。Ca+通过激活磷脂酶C和磷脂酶A2 使膜磷脂水解成花生四烯酸,再成生前列腺 素而激活GC。 l 激素 + 受体 激活 GC GTP cGMP 激活 PKG 有关酶类,丝/苏氨酸磷酸化生 物效应,PKG为一单体酶,分子中有一个 cGMP结合位点。NO作为神经信息物质在平
17、 滑肌细胞中可激活GC, 导致血管平滑 肌松弛 ,临床硝酸甘油可自发产生NO,松弛血管平 滑肌,使血管扩张. 五、肿瘤坏死因子受体途径 TNF受体家族至少12个成员,为I型膜蛋白,TNF受体 家族中的Fas蛋白(膜受体)可与淋巴细胞表面Fas配体 (Fas ligand或CD95)结合诱导细胞凋亡。 TNF被称为 死亡因子(death factor), 介导它们诱导凋亡作用的 受体被称为死亡受体(DR)。激活的受体通过与多种具 有死亡域的受体连接蛋白结合,形成死亡诱导信号复合 体(DISC),同时激活caspase级联反应,诱发细胞凋 亡。 TNFa与受体结合还能激活多种磷脂酶PLC、PLD,
18、 PLA2等,并可激活转录因子NFB,保护细胞免于凋 亡. 六、核受体及其信号转导途径 一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散 进入胞内,核内受体结合,在核内启动信 号转导并影响基因转录,称为核受体。 型核受体定位在胞浆或胞核穿梭 型核受体定位在胞核 1、类固醇受体家族 目前已知通过核受体调节的激素有糖、盐 皮质激素,雄、雌、孕激素,甲状腺素,1.25 (OH)2D3等,除甲状腺素外均为类固醇化合 物,胞内受体又可分核内受体和胞浆内受体。 胞浆受体未与配体结合前与HSP结合,处非 活化状态,配体与受体结合后,移入核内与 激素反应元件(HRE)结合,增强或抑制靶 基因转录 2、甲状腺素受体家族(甲
19、状腺素、VitD、维 甲酸受体) 受体位于核内,与核内蛋白质结合,配体入 核激活受体,以同源或异源二聚体形式与靶 基因中的HRE结合,促进基因转录。 细胞信号转导障碍与疾病 信息传递系统是一个十分复杂的网络,在 每个层次上都受到严密的调控,控制细胞几 乎所有生命活动,其中任何一环节发生障碍 ,都会影响细胞功能代谢而造成疾病. 一、细胞外信号通路异常 信号起始环节 一、受体异常与疾病 受体下调或减敏下调为受体数量减少, 减敏为对配体刺激的反应性减弱或消失 。 受体上调或增敏靶细胞对配体刺 激反应过度 编码受体基因突变 受体数量改变 受体功能异常 发生在生殖细胞遗传性受体病 发生在体细胞与肿瘤有关
20、 (一)遗传性受体病编码受体的基因突变使 受体缺失、结构异常或功能改变而引起的疾病 (1)、家族性高胆固醇血症(FH) 常染色体显性遗传,基因突变至低密度脂蛋 白(LDL)受体缺失,数量减少或功能常, 对LDL清除下降,血浆LDL增高,易发生动 脉粥样硬化。 、受体缺陷导致疾病 正常时在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存 在着低密度脂蛋白(LDL)受体,它能与血浆中 富含胆固醇的LDL颗粒相结合,并经受体介导的 内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离, 再回到细胞膜,而LDL则在溶酶体内降解并释放 出胆固醇,供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇 含量。 纯合子FH编码受体的等位基因均缺 陷,L
21、DL可高于正常6倍,儿童期可出现冠 脉狭窄,20岁前可死亡。 杂合子FH编码LDL受体的单个基因缺 陷,患者LDL受体量为正常人的一半,血 浆LDL含量约为正常人的2-3倍,常于40-50 岁出现冠心病。 按LDL受体突变类型分: (1)受体合成障碍不能编码正常受体 蛋白,受体数量下降 (2)受体转运障碍转运信号的基因突 变,影响受体翻译后加工过程,使受 体前体成熟障碍,转移到胞膜的受体 量减少 (3)受体与配体结合障碍受体与配体 结合区的碱基缺失或点突变,缺陷的 受体不能与配体结合 (4)体内吞缺陷受体与LDL受体结 合后不能聚集并内吞入细胞 (2)家族性肾性尿崩 (肾小管对ADH反应低下为
22、肾性尿崩,中枢性尿崩症是 由于ADH分泌减少,由遗传性ADH受体异常为家族性肾 性尿崩,患者血ADH水平正常但表现出该激素缺少症状 ,是ADH受体减少或缺陷以至ADH不能发挥作用) 编码ADH受体基因位于X染色体,故为X连锁 遗传,机制涉及传导通路为cAMP途径,基因 突变使ADH受体合成减少或胞外环结构异常 ADH对远曲小管集合管刺激作用下降,患者 口渴、多饮、多尿等,多在1岁内发病。 (3)、甲状腺素抵抗综合征靶细胞对激素 反应低下或丧失而引起的一系列病理变化 编码型受体的基因突变有缺陷的受体不能 与T3结合,外周组织对甲状腺素抵抗,临床上 相应激素反应减弱,甲状腺机能低下,但循环 血中该
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