最新第十章T细胞2012-PPT文档.ppt
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1、Introduction,T淋巴细胞(T lymphocyte): T细胞 来源: 骨髓中的淋巴样干细胞 在胸腺中发育成熟 功能:介导适应性细胞免疫应答 辅助TD-Ag诱导的体液免疫应答,第一节 T 淋巴细胞的分化发育,在胸腺中的发育 在外周淋巴器官中的分化发育,T、B细胞分化、发育过程是TCR、BCR基因重排,形成功能性TCR、BCR及T细胞库、B细胞库的过程(机体所有T细胞克隆和B细胞克隆的总和)。,T细胞在胸腺中的分化发育,T细胞库和B细胞库每个T细胞和B细胞克隆通过TCR、BCR特异性识别抗原。 赋予免疫系统可识别周围环境中几乎所有 抗原的潜力。,T细胞库具有两个特性: MHC限制性
2、自身耐受 T细胞在胸腺发育过程中,获得功能性TCR表达、MHC限制性、自身耐受。,T细胞在胸腺中的分化发育,过程:祖T细胞前T细胞未成熟T成熟T 表型:DN(double negative, CD4-CD8-) DP(double positive, CD4+CD8+) SP(single positive,CD4+或CD8+) 重要事件:1、功能性TCR的表达 2、阳性选择 3、阴性选择,T细胞在胸腺中的分化发育,TCR肽链的组成 TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体 TCR T :95%99% TCR T :1%5%,1、功能性TCR的表达,TCR链基因的重排 T、B细胞在发育早期存在分隔
3、的、一定数量的胚系基因片段,淋巴细胞在发育成熟过程中,胚系基因片段通过各种重排、组合,形成特异性抗原识别受体。 DN阶段:链基因重排(V-D-J) DP阶段:链基因重排(V-J) 表达功能性的TCR,1、功能性TCR的表达,DP与胸腺上皮细胞抗原肽-MHC类或类分子分子复合物结合SP 与MHC I结合者CD8T 与MHC II结合者CD4T 不能结合/亲和力过高的DP细胞凋亡,占总数的95。,2、阳性选择:获得MHC限制性,SPMHC I/II-自身抗原肽(皮、髓质交界区,髓质区的M 、DC提呈) 高亲和力结合凋亡,2、阴性选择:获得对自身抗原耐受性,T细胞在胸腺中的分化发育,初始T细胞(na
4、ive T cell): 尚未接触抗原的成熟T细胞 T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为: 不同效应功能的T细胞亚群 调节性T细胞 记忆T细胞。,T细胞在外周淋巴器官中的发育,一、TCR-CD3复合物 T细胞特征性表面标志,特异性识别Ag的分子 基础。,第二节 T细胞的表面分子及其作用,TCR (T cell receptor) 参与抗原识别的膜分子 与CD3形成复合物。 4种肽链:, 2种异源双聚体: TCR:外周血大部分T细胞。 TCR:皮肤、肠道上皮的T细胞。,TCR的结构和功能,TCR配体: MHC-抗原肽的复合物 TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位,只能特异性识别抗原提呈细胞或靶
5、细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物,TCR的结构和功能,CD3分子的结构和功能,属于IgSF /, / (非共价键连接) /或/:-S-S-,六肽链结构,由5种肽链构成的3种二聚体。 与TCR跨膜区形成盐桥。 5条肽链:,(zeta),(eta) ,在胞浆区均含ITAM结构,免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM): 由18个氨基酸残基组成,其中含有2个YxxL/V(酪氨酸-2个任意氨基酸-亮氨酸或缬氨酸)保守序列 。ITAM的磷酸化后,与ZAP-70的结合是T细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应之一
6、。,CD3分子的结构和功能,特异性识别Ag TCR:特异性识别Ag-Ag肽-MHC复合物. CD3:稳定TCR的结构. 传递T细胞活化信号1.,TCR-CD3复合物生物学功能,1.成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子的其中一种。 2.CD4、CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。,二、CD4和CD8分子,细胞膜表面单链糖蛋白,胞膜外含4个IgSF结构区。 主要表达于辅助性T细胞(Th Cell) 。 通过远膜端的2个结构域与MHC-II类分子的2区域结合,稳定TCR抗原肽MHC II 复合物 Th细胞激活的辅助受体(Co-Receptor) 参与细胞内信号转导:
7、胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK相连,可促使CD3分子的ITAM基序酪氨酸磷酸化. CD4分子是HIV受体,CD4分子,属于IgSF成员,含a,b链。通过二硫键组成ab异源二聚体或 aa同源二聚体。 在胞外区各含一个Ig结构域. 主要表达于细胞毒性T细胞(TC Cell),CD8分子,CD8分子功能 CD8 a、b链的胞外Ig结构域可与MHC-I类分子的3区域结合,是细胞毒性T细胞识别抗原的辅助受体. 胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK相连,参与信号传递并导致TC细胞活化。,三、协同刺激分子 接受抗原刺激为抗原特异性T细胞克隆活化的第一信号,具有严格的特异性。 APC或靶细胞表面的协
8、同刺激分子与T细胞表面的相应受体之间相互作用,产生T细胞活化所需的第二信号。,主要的协同刺激分子配/受体,APC T B7(CD80/86) CD28 CTLA-4 CD40 CD40L ICAM-1 LFA-1 LFA-3 LFA-2(CD2),1.CD28表达于约90CD4+T细胞,50CD8+T细胞 。 2.配体为B7,包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86),主要表达于专职APC 。 3. CD28与B7结合后产生协同 刺激信号(co-stimulatory signal),使T细胞活化(信号2),协同刺激分子:CD28,1.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD4+T细胞和
9、CD8+T细胞。 2.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM基序。 3.免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM):ITIM中的酪氨酸残基被磷酸化后,募集蛋白质酪氨酸磷酸酶,这些磷酸酶通过对T细胞活化途经中重要信号分子的去酸化,从而抑制T细胞活化信号的转导。,协同刺激分子:CTLA-4,CTLA-4与B7结合后产生抑制信号,阻止T细胞的活化. CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28.,协同刺激分子:CTLA-4,协同刺激分子:CD40L(CD154),CD40主要分布于抗原提呈细胞(B细胞、巨噬细胞、树突状
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