最新降血脂药物-PPT文档.ppt
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1、高血脂症,指血液中胆固醇或甘油三酯增加,或脂蛋白增加 高血脂症的分类 高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症,药物发现及临床药物,作用机制,酶的竞争性抑制剂 抑制了内源性胆固醇的合成 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中,降低血清LDL含量,HMG CoA,HMG CoA 还原酶抑制剂,构效关系,母环 碳链 侧链,侧链的结构改造,3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团,手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致,手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体,(3R,5S)型有药理活性
2、,(3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好,药物发现及临床药物,连接链的结构改造,必须两个碳连接 增加或减少活性下降 CH2CH2, CH=CH, 有活性 CC或OCH2没有活性 CH=CH,trans-活性优于cis-活性 结论:碳链可以是CH2CH2, CH=CH,Mevastatin,母环结构改造,六氢萘环不是必需基团 对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力 肝脏 选择性地抑制肝脏HMG CoA还原酶,减少副作用 药物脂溶性越好,越能通过被动扩散透过肝细胞膜,使药物有选择性地聚集在肝脏,氟伐他汀钠,第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂 消旋体cis上市, 3R,5S有药理
3、活性,3S,5R无药理活性 1994年胶囊上市,2001年缓释片剂上市 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法,第三节 纤维酸衍生物,肯定:降低LDL,可减少发生冠心病的危险,但TG也是冠心病的独立危险因子 TG升高,冠心病临床事件及其死亡率显著增加 强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白(TRL)残粒,纤维酸衍生物,又叫苯氧乙酸类或贝特类 显著的降低TG和升高HDL 降低TG达2050%,升高HDL达1035%,并可增强LDL对氧化的抵抗力 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。,临床药物:,纤维酸衍生物分子作用机制,1996年,Schoo
4、njans 等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的激动剂,第四节 其它降血脂药物,乙酰胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂 多烯脂肪酸类 胆固醇吸收抑制剂:依替米贝(Ezetimibe) 胆酸螯合剂:考来烯胺(Cholestyramine) 烟酸(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂,胆酸螯合剂,是阴离子碱性交换树脂 临床药物:考来烯胺、考来替泊 等 适应症:高胆固醇血症 对高甘油三酯血症无效 作用机制: 吸附肠内胆酸,阻断胆酸的肝肠循环 胆固醇7-羟化酶上调,增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固
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