04第四章药物不良反应和药源性疾病2-PPT文档资料.ppt
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1、p药物不良反应(Adverse Drug eaction, ADR) 上市药品在正常用法用量情况下发生的与 用药目的无关的有害反应。 p药源性疾病: 药物作为致病因子引起人体功能异常或组 织结构的损害并且具有相应临床过程的症 候群。 症状表现 症状所反映的异常改变 第一节 药物不良反应及其监测 一、药物不良反应的分类 (一)Davis分类法 A A 型:型:固有药理作用,剂量依赖性有关,一般能预测。发生率高 ,死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。 B B 型:型:非固有药理作用,与剂量无关,主要与机体的特异体质有 关。难以预测,发生率较低,但其死亡率较高。变态反应。 (二)Inman分类法
2、:A型;B型;C型。 C C 型:型:以疾病形式出现,如糖尿病,癌症。 二、药物不良反应发生机制 (一)A型: 血药浓度过高 作用时间过长 机体敏感性过高 药理作用的 加强和延续 药动学 药效学 1、药动学机制:吸收、分布、代谢、排泄。 (1)吸收:胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、 首过消除等。吸收增加,血浓度升高,有可能出现毒性反应。 个体差异:不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50% 80%之间。 影响因素:饮酒,可使消化道血管扩张,增加巴比妥类吸收。 制剂生物利用度差异: u上世纪60年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件,由于苯 妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖,生物
3、利用度提高。 u地高辛生物利用度20%-80%。 ()分布:血浆蛋白和组织亲和力 。 组织亲和力: 四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长,幼儿四环素。 氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性(黑色素)。 氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。 血浆蛋白: 磺胺类-新生儿黄疸;保泰松-华法令出血等。 口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类 ()代谢:肝药酶的活性(肝脏疾病;药酶诱 导剂和药酶抑制剂;种族和遗传多态性) 肝硬化患者服用地西泮,其 tl/2可达105h(一般患者t 1/2 为46 h),从而易致不良反 应。 疾病 药酶诱导剂 和药酶抑制剂 苯巴比妥使双香豆 素抗凝效果降低 氯霉素使甲苯磺丁 脲降糖效
4、果加强,低 血糖休克 遗传 -代谢酶的多态性 异烟肼乙酰化代谢,快代谢型半衰期70分钟,慢代谢型为3 小时;我国快代谢型50%,慢代谢型26%,中间型24%,欧美 国家相反;快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神 经炎为主。 耐受性:白种人东方人;不良反应:东方人白种人耐受性:白种人东方人;不良反应:东方人白种人 缺陷频发率:缺陷频发率:乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶: :华人及日本人华人及日本人90% ,90% ,英国英国4%4%; 乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶: :华人及日本人华人及日本人50%50%缺乏此酶缺乏此酶, ,白人和黑人未白人和黑人未 发现异常发现异常 ()排泄:肾血流量、肾小球滤过率、肾小管
5、 重吸收、肾小管主动分泌。 婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易 产生A型不良反应。 多粘菌素、氨基糖苷类等 2、靶器官敏感性增强 乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T 4)等,提高肝脏对华法 林敏感性,使其抗凝作用增强。 (二)B型: 1、药物异常:青霉素降解产物-过敏性休克;四环素降 解产物-范可尼(Faconi-like syndrome)综合征。 2、机体异常: 免疫学机制:变态反应。药物过敏。 遗传素质:特异质反应。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯 酶缺乏症等。 机体特殊生理病理状态:头3个月胎儿-致畸;肾病患 者-阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌 I型 : 肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹,支气管哮喘,血管
6、 神经性水肿,过敏性休克,死亡。青霉素,链霉素,普鲁卡 因,含碘药物 II型 : 药物-抗体-细胞膜蛋白,在补体参与下使细胞溶解 。奎尼丁等引起血小板减少,氯磺丙脲等引起白细胞减少, 青霉素等药引起溶血性贫血。 III型: 药物- IgG,在补体参与下损伤血管内皮细胞。血 清病:发热,关节痛,淋巴结肿大,荨麻疹,皮疹,哮喘。 青霉素,链霉素,磺胺类,抗甲状腺药。 IV型:致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎 。局部用抗生素,抗真菌药,抗组胺药等。 变态反应 在非洲、地中海、菲律宾人中常见。 伯氨喹伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯 霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺
7、舒 、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。 G-6-PD缺陷 三、药物不良反应危害 由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5% 死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关。 每年可延长3300万人的住院日,多花的医疗费将近 15亿。 殃及下一代:怀孕早期的妇女用雌激素(己烯雌酚 ),有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。 v氨基比林引起粒细胞缺乏症:1922年以后的欧美,1931年 -1934年,仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺 乏症。 v磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺胺 酏剂,儿童易服用;1937年9月10月间,发生了258例中毒 患者,其中107
8、例死亡;中毒主要为二甘醇所致。 v反应停致海豹肢畸形:上世纪50年代末60年代初,在欧洲 尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应,造成10000余例短 肢畸形即海豹肢畸形,震惊世界。 历史上重大的药害事件 v氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971年查清了氯碘喹啉与 亚急性视神经病变的因果关系,日本因氯碘喹啉致亚急性视 神经病变达11000例。 v己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966年-1969年美国波士顿妇 科医院发现8例少女阴道腺癌,比同龄组一个世纪报道的总 数还多,原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用, 导致女儿阴道腺癌。 v四咪唑致迟发性脑炎 我国上世纪70年代广泛使用四咪唑 后,不同于典型
9、病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多,估 计当时每年发病数达20万例。 v药物性耳聋 1990年我国聋哑儿童180余万人,约60%( 100万)由药物引起,主要为氨基糖苷类抗生素。 历史上重大的药害事件 关木通 Caulis Aristolochiae Manshuriensis (英)Manshurian Aristolochia Stem 别别名 马木通、万年藤 、淮木通。 来源 为马 兜铃科植物 木通马兜铃Aristolochia mandshuriensis Kom.的茎 藤。 国家药监局在二00三年四月一日发出的 取消关木通药用标准的通知说,凡生产 龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻
10、肝 胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻 肝片的企业,务必于今年四月三十日前将 处方中的关木通替换为中国药典二000 年版二00二年增补本中收载的木通(木通科 )。 马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管 酸中毒 四、药物不良反应监测 药物不良反应监测:药物上市后的监测,或称售 后调研。对药物不良反应有组织的报告、记录和评 价。-药物监控 药物监控系统:收集药物不良反应的组织或学术 团体。 新药的临床研究有其局限性: 发生率低的罕见的不良反应。 长期作用才能发现的不良反应。 人和动物的种族差异。 必要性 意义 o及时发现各种类型的不良反应(严重的、 罕见的、前所未有的、长期毒性作用)。 o指导临
11、床合理、安全用药。 o药物评价。 o新药审批,上市后药物进行再审查。 o从中发现新的用途,老药新用。 o及时淘汰有严重不良反应的药品。 检测范围 有关新药任何可疑的不良反应。 明显影响病人治疗的不良反应:可能危及生 命,可能致残,导致住院时间延长。 特殊群体用药:老年人,儿童,孕妇、产妇。 罕见或尚未报道过的不良反应。 药物相互作用所致的不良反应。 1.自发呈报系统(spontaneous reporting system): 正式:指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处,专门委员 会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负 责反馈。 非正式:由医生发现可疑药物不良反应后向杂志
12、投稿。 自发呈报的优点是监测范围广,药物上市后即加入被监测行列, 没有时间限制。可以及早得到警告。 缺点是资料偏差和漏报。 自发呈报率 1%10%。 监测系统 各国ADRs监测机构 1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告; 1964年英国药物安全委员会和黄卡系统; 1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨 询委员会及蓝卡系统。 1970年成立WHO药品监测中心(现名WHO国际 药品监测合作中心,瑞典Uppsala) 我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心 2.集中监测系统: 是指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记 录药物和药物不良反应发生的情况,以研究药物不 良反
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