2016《二甲双胍临床应用专家共识》解读蔡晓凌.pptx
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1、内容概要,2014版二甲双胍临床应用专家共识得到临床医生广泛认可与应用,2016版新共识又添新证据,母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2014;22(8):673-81.; 母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.,承接精华:新共识基于经典二甲双胍研究结果,以上经典研究为二甲双胍共识提供高质量证据,为2014版共识的基础,1.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.; 2.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008, 359(15):1577-89.; 3.Adriaan
2、K, et al. Arch Intern Med. 2009;169(6):616-25.; 4.Knowler WC, et al. N Engl J Med, 2002;346(6): 393-403.; 5.Diabetes Care, 2012;35:731-7.; 6.Deepak I, et al. JAMA. 2006,295:180-9.; 7.Steven E, et al. N Engl J Med. 2006;355:242743. 8.Cryer DR, et al., Diabetes Care. 2005 Mar;28(3):539-43.; 9.Garber A
3、J, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.; 10.Hong J, et al., Diabetes Care. 2013 May;36(5):1304-11.,更添新据:新共识是对糖尿病防治指南 二甲双胍具体临床应用的补充,1.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014;6(7):447-98.; 2.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9.; 3.National Institute for Health and Care Excellence Guideline 2015
4、.; 4.Diabetes Care. 2016;39(S.1):S4-S5.; 5. Endocrine Practice. 2016;22(S.1) 84-113.; 6.Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016;7(5):727-36.; 7.Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015;7(2):182-91.; 8. Ji LN, et al. Diabetes Obes Metab. 2016;18(8):775-82.,基于中国2型糖尿病人群的研究越来越多6-8,新共识仍沿用高质量的循证医学证据及推荐级别,母义明, 纪立农,
5、等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.,一项关于2006-2013年2型糖尿病药物应用、血糖控制及严重低血糖发生率变化趋势的回顾性研究,来源于美国大型数据库(OLDW),研究对象是诊断为2型糖尿病至少一年以上的患者,总数达1,657,610人,美国大数据研究结果: 近十年降糖新药迭出,控糖却未显著改善,Lipska KJ, et al. Diabetes Care. 2016 Sep 22. pii: dc160985. Epub ahead of print,血糖整体控制达标率并没有提高,严重低血糖发生率无明显变化,2006-2013年间,降糖药物使用发生了明显变化,
6、降低空腹血糖,降低餐后血糖,降HbA1c,作为临床应用60年的经典降糖药, 二甲双胍的降糖作用机制仍在不断被发现,抑制肠道吸收葡萄糖 提高GLP-1水平3-5,在外周组织中 提高胰岛素敏感性, 提高对葡萄糖的摄取和利用2,5,抑制肝糖原异生和分解, 减少肝糖输出1,5,GLP-1=胰高糖素样肽-1,1.Foretz M et al. J Clin Invest,2010,120(7):2355-69; 2.Sarabia V et al. J Clin Invest,1992,90:1386-1395; 3.Zhou G, et al.J Clin Invest,2001,108:1167-7
7、4; 4.Forslund K,et al. Nature,2015,528(7581):262-6; 5. 格华止欧洲版说明书.,新降糖机制,母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.,新共识涵盖二甲双胍临床应用的7个方面,二甲双胍临床应用 专家共识 (2016年版),内容概要,确认二甲双胍的临床地位与疗效,单药降糖疗效强,且不受体重影响 相比其他作为一线治疗的口服药,加用第二种降糖药的时间最晚,今后调整治疗方案的可能性也最低,母义明, 纪立农,等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.,DeFronzo经典研究:二甲双胍单药显著降低
8、 空腹血糖和餐后血糖,降HbA1c1.8%,美国DeFronzo的随机、双盲、平行对照研究中,二甲双胍(n=143例)与对照药物(n=146例)均治疗 2型糖尿病患者29周,比较空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的变化,与安慰剂相比,降低FPG幅度3.2mmol/L, 降低PPG幅度4.0mmol/L,与安慰剂相比,降低HbA1c幅度1.8%,DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995;333(9):541-549.,* P均0.001 vs 安慰剂,HbA1c,FPG,PPG,二甲双胍组中85%患者的二甲双胍剂量为2550mg/d,基线,首次在中国和亚洲人群中
9、采用安慰剂对照、随机分组、双盲试验方法评价二甲双胍的有效性和安全性:二甲双胍1700mg/日为HbA1c -0.97%。证实二甲双胍在中国2型糖尿病中是作用最强的口服降糖药,最新中国二甲双胍单药 vs 安慰剂的RCT研究 同样证实其强效降糖,P0.001,P0.001,中国证据,Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016; 7(5): 72736.,荟萃分析显示: 二甲双胍单药治疗较其他降糖药物疗效更优,筛查1950-2010年间,MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上的随机对照研究。共35项研究进入主要分
10、析,7项进入剂量比较分析,Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):446-454.,一项日本回顾性研究: 213例T2DM患者分为肥胖组(BMI25kg/m2)和非肥胖组(BMI25kg/m2),两组接受二甲双胍治疗在降糖疗效上没有差别1,亚洲人群研究显示: 二甲双胍的降糖疗效不受BMI影响,基线至16周的校正后的 HbA1c变化(LOCF)(%),P=0.664,1.Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83.; 2.Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e5
11、7222.,与基线(0月)相比:* P 0.01,纪立农在中国新诊断T2DM患者的前瞻性研究,分为肥胖、超重以及正常三组平行干预组,二甲双胍治疗16周,比较HbA1c的变化2,首选二甲双胍的患者日后加用 其它口服药及胰岛素的患者比例最低,Berkowitz SA, et al, JAMA Intern Med. 2014.174(12):1955-62.,美国回顾性队列分析2009年7月至2013年6月间T2DM口服降糖药物研究,首选二甲双胍治疗的患者,与DPP-4抑制剂、磺脲类和噻唑烷二酮相比,加用其他口服药治疗的比例最低,后期联合胰岛素治疗的比例也明显低于其他口服药,中国首选二甲双胍的患者
12、 日后改变治疗方案的比例最低,横断面调查研究,共纳入9872例(BMI 24.63.2 kg/m2)服用口服降糖药治疗至少3个月的T2DM患者,了解我国T2DM口服药的使用现状,对血糖控制和低血糖等不良事件的影响以及改变治疗方案的影响因素等,Ji L, et al., J Diabetes. 2015,7(2):166-173.,中国证据,确认二甲双胍的临床地位与疗效,二甲双胍的起效最小剂量500mg/d;最佳有效剂量是2000mg/d, 成人最大推荐剂量2550mg/d 在患者可耐受情况下,逐渐加量至最佳有效剂量,母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-8
13、4.,HbA1c,FPG,Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,终点时与安慰剂相比 HbA1c的平均差异(%),#,*,*,*,*,二甲双胍日剂量,1000mg (n=73),500mg (n=73),1500mg (n=76),2000mg (n=73),2500mg (n=77),安慰剂组(n=79):自基线的HbA1c= +1.2%,自基线的FPG=-8mg/dl,终点时与安慰剂相比 FPG的平均差异(mg/dl),*,*,*,*,*,1000mg (n=73),500mg (n=73),1500mg (n=76),200
14、0mg (n=73),2500mg (n=77),#P=0.054,*P0.01,*P0.001,Garber剂量效应研究: 二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/d,关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究,纳入451例年龄30岁的T2DM患者,随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组及安慰剂组,3周药物洗脱期后强制滴定剂量,评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,剂量在 1000-2000 mg/日时 因消化系统紊乱停药率相近(5%),研究结果认为,二甲双胍耐受性好,最常见的不良反应为消化系统紊乱,尤其是腹泻。二甲双胍应用剂
15、量为500 mg/d时,无消化系统紊乱发生,应用剂量在1000-2000mg/d范围内时,消化系统紊乱发生率相近,应用剂量达到2500mg/d时,消化系统紊乱发生率继续增加,Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,二甲双胍1000mg bid维持24小时有效血药浓度,二甲双胍的血浆半衰期5.1小时,但它同时分布于红细胞储藏室,使得全血消除半衰期达17.6 小时 血浆浓度0.4652.5mg/L为二甲双胍的治疗窗浓度 二甲双胍1000mg bid 维持24小时有效血药浓度,位于治疗窗内,1.Timmins P, et al. Cli
16、n Pharmacokinet. 2005;44(7):721-9; 2.Al-Jebawi, et al. Diabetes Care, 1998, 21(8):1364-5; 3.Glucophage US label,若发生胃肠道反应,将剂量降至之前较低的剂量,过一段时间再尝试增大剂量 根据患者状况个体化治疗,每日总剂量15002550mg,分23次服用,二甲双胍的剂量调整原则 “小剂量起始,尽早达到最佳剂量”,服用500mg/d 或1000mg/d,加量至1000mg/d,加量至,最佳剂量2000mg/d (1000mg bid),常规方案:,简化方案:,母义明, 纪立农, 等. 中国
17、糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.,确认二甲双胍的临床地位与疗效,如果血糖控制不达标,应考虑联合另一种口服药,母义明, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2016;24(10):871-84.,荟萃分析显示: 二甲双胍联合治疗较其他降糖药治疗疗效更优,HbA1c值降低的比较: 含二甲双胍的口服降糖药联合方案 vs 二甲双胍以外的口服降糖单药方案,筛查1950-2010年间,MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究。共35项研究进入主要分析,7项进入剂量比较分析。结果显示,二甲双胍联合治疗较其他口服降糖药物单药治疗
18、更显著降低HbA1c(-0.95%,P0.00001),Hirst JA, et al., Diabetes Care, 2012;35(2):446-54,注:体重来自随机作用分析,在中国进行的一项多中心、随机、双盲4期研究,在初治T2DM患者(BMI45kg/m2、HbA1c在7.0-10.0%)中评估利格列汀+低剂量二甲双胍 (每日1次)与高剂量二甲双胍(每日2次)相比的疗效与安全性。主要终点为治疗14周后HbA1c自基线的变化,联合新药时机:高剂量二甲双胍 vs 低剂量二甲双胍+利格列汀的疗效比较,中国证据,Ji L, et al. Adv Ther. 2015;32(3):201-2
19、15.,二甲双胍2000mg/d vs. 二甲双胍1000mg/d+利格列汀5mg/d: 疗效相当,安全性相当,=-0.01% (95% CI -0.13, 0.12) P=0.8924 无显著差异,Ji L, et al. Adv Ther. 2015;32(3):201-215.,中国证据,注:两组中共有50例不耐受每日5001000mg二甲双胍治疗的患者未纳入HbA1c的分析,中国一项24周、多中心、前瞻性、随机、开放标签对照试验,纳入3084例二甲双胍1000mg/d单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者,根据年龄和BMI 1:1:1:1分为4个亚组,各亚组再按照5:1随机分组,分别接受维
20、格列汀100mg/d+二甲双胍1000mg/d或二甲双胍2000mg/d治疗,联合新药时机:VISION研究设计,*: 维格列汀+二甲双胍组有72例受试者失访或被终止治疗;二甲双胍单药组有27例受试者失访或被终止治疗(3084=2985+72+27),Ji L,et al. Diabetes Obes Metab. 2016:18(8):775-782,中国证据,二甲双胍2000mg/d vs 二甲双胍1000mg/d+维格列汀100mg/d: HbA1c仅相差0.15%,安全性相当,HbA1c相差0.15%,低血糖发生率 (%,例数/总人数),副作用发生率 (%,例数/总人数),中国证据,J
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