[医药卫生]工业指南-开发医学影像药物和生物制品3.doc
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1、工业指南开发医学影像药物和生物制品(第三部分:临床研究的设计、分析和说明)美国健康和人类服务部食品药品监督管理局药物评价研究中心生物制品评价研究中心2004年6月临床医学目录表I序言4.适用范围医学影像学制剂的类型5A.造影剂5B.诊断用放射性药物6III 医学影像学制剂临床评价总的考虑7A. I期研究7BII期研究7CIII期研究8IV功效临床评价中的补充考虑9A选择受试者9B影像条件和影像评价91影像条件92影像评价的方法和考虑103影像评价中的步骤11a.评价目标影像特征11b.影像判读114试验中的终点11a.作为终点的影像判读11b.目标影像特征作为终点12c.主观影像评估作为终点1
2、2d.临床结果作为终点125病例报告表136用于影像评价的CRF137盲法影像评价13a.全盲影像评价14b.结果盲法影像评价15c.序贯破盲15d.非盲影像评价168独立影像评价16a.一致影像评价18b.相同审阅者进行重复影像评价189非现场和现场影像评价1810交互审阅者和内部审阅者差异评价1911. 方案和非方案影像19a.方案影像19b.非临床影像2012.单独或合并影像评价20a.单独影像评价20b.合并影像评价22C 真实标准(黄金标准)23D对照组241对于相似适应症,与批准的制剂或药征(modality)对比24a.非劣效性对比研究26b.一致性研究272安慰剂对比28V统计
3、分析28A统计方法29B诊断性能31术语表32I序言4.适用范围医学影像学制剂的类型5A.造影剂5B.诊断用放射性药物6III 医学影像学制剂临床评价总的考虑7A. 一期研究7B二期研究7C三期研究8IV功效临床评价中的补充考虑9A选择受试者9B影像条件和影像评价91影像条件92影像评价的方法和考虑103影响评价中的步骤11a.评价目标影像特征11b.影像说明114试验中的终点11a.影像说明作为终点12b.目标影像特征作为终点12c.主观影像评估作为终点12d.临床结果作为终点125病例报告表136用于影像评价的CRF137盲法影像评价13a.全盲影像评价14b.结果盲法影像评价15c.序贯
4、破盲15d.破盲影像评价168独立影像评价16a.一致影像评价18b.相同审阅者进行重复影像评价189非现场和现场影像评价1810交互审阅者和内部审阅者差异评价1911. 方案和非方案影像19a.方案影像19b.非临床影像2012.单独或合并影像评价20a.单独影像评价20b.合并影像评价22C 真实标准(黄金标准)23D对比组241对于相似适应症,与批准的制剂或药征(modality)对比24a.非劣效性对比25b.一致性研究262安慰剂对比27V统计分析27A统计方法27B诊断性能29术语表30工业指南1开发医学影像药物和生物制品第三部分:临床研究的设计、分析和说明本指南草稿将作为FDA对
5、这一课题的现有想法。本指南不对任何人授予任何权利,而且其实施不会约束FDA或公众。如果取代方法能满足所应用的法规、法令或两者的要求,则此取代方法可以使用。如果你想要讨论取代方法,请联系FDA负责实施本指南的部门。如果你不能确定联系FDA哪个部门,请拨打本指南篇头的电话。I序言本指南是下面三个指南中的一个,旨在帮助医疗成像药品和生物制品旨在指导医疗成像药品和生物制品(医疗成像试剂)临床研究研发者计划和协调他们的临床研究,以及编写和递交临床前研究(IND)申请、新药申请(NDA)、生物制品许可申请(BLA)、简略新药申请(ANDA)和NDA或BLA的补充申请。这三个指南为:第一部分,实施安全性评价
6、;第二部分,临床指征临床适应症;第三部分,临床研究的设计、分析和说明分析和阐述。医疗成像试剂通常与其它药品和生物制品一样受相同的法规约束。但是,因为医疗成像试剂,相对于治疗作用,只是用于诊断和监测疾病或条件,可以特别制定医疗成像试剂开发计划以反映这些特殊用途。特别是,本指南讨论了我们关于如何设计医疗成像试剂的临床研究计划的建议,包括选择受试者和获得、分析及解释说明医疗成像数据。FDA的指南,包括本指南,没有法律上的强制权力。指南阐述的是FDA当前对该主题的想法,应仅作为建议对待,除非指南中引用了法规或法律的要求。在FDA指南中“应该”一词是指建议或提议,而不是要求。在诊断用医疗成像试剂中使用的
7、术语列于本文的最后。1:本指南由FDA(食品药品管理局)CDER(药品评估和研究中心)中的疗效研究和审核办公室及医学影像制剂和放射药品部编写。 医学影像学制剂通常是采用与其他药物或生物制剂相同的规章进行管理。然而,由于医学影像学制剂仅仅被用来诊断和监控疾病或身体状况,而非对其进行治疗,因此需要调整医学影像制剂的开发方案来反映这些特殊用途。本指南专门就医学影像制剂安全性评价讨论了我们的建议。FDA的指南文件(包括本指南)不具有法律强制性。相反,指南描述FDA对当前有关某个专题的想法,应当作为一个建议来看待,除非引用的是特定的法规或法令要求。FDA指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推
8、荐的,但不是强制要求。本文最后提供了在诊断医学影像学中通用的术语表。.适用范围医学影像学制剂的类型本指南旨在讨论体内使用的医学影像学制剂,该制剂给药后用于诊断目的或通过各种药征(modality)(Modalities)进行监测,例如X线成像、计算机断层成像(CT)、超声波显像、核磁共振成像(MRI)和放射性核素影像。本指南不适用于进行体外诊断或治疗用途的该类制剂的开发。2医学影像学制剂至少可被分为两大类,即造影剂和诊断放射性药物。A.造影剂本指南中所定义的造影剂是通过增加躯体临近区域(adjacent regions)内影像信号强度的相对差异来改善组织、器官和生理学过程的视觉清晰度的一种医学
9、影像学制剂。造影剂的类型包括(但不局限于):(1)在X线成像和CT中应用的含碘化合物;(2)用于MRI,与不同分子和微粒相连接的顺磁性金属离子(例如钆离子、铁离子和锰离子)和超顺磁氧化铁;(3)诊断性超声波检查中使用的微气泡、微小溶胶和相关微粒子。2:本指南不适用于那些不能给患者的诊断、治疗、预防或预后带来益处的、或不能提供其它临床有用信息的研究药物的开发。这根据21 CFR361.1的361.1(a)部分包括用于研发的放射性药物,当研究的放射性药物(定义见21 CFR 310.3(n))在特定条件下用于研究受试者以期获得有放射活性标记的药品代谢或人类生理学、病理学、病理生理学或生物化学的基本
10、信息时,通常被认为是安全有效的。然后然而,如果放射性药品用来进行直接治疗、诊断或类似目的的安全性和有效性的人体试验,或者放射性药品对人体有药理学作用,就必须进行新药临床研究申请。FDA正在制定一份有关基于361.1法案来确认何时需要进行放射性药品研究的指南。食品药品管理局认识到了影像制剂作为治疗药物研究辅助手段的潜在性,本指南中的一些原则可能适用于该类研究。鼓励这些影像学制剂的申办方与医学影像和放射药物部门联系以便获得有关影像制剂开发的相关建议。B.诊断用放射性药物本指南中所定义的诊断用放射性药物是:(1)拟用于诊断或监测人体疾病或疾病表现的一种制品(article),它能够显示不稳定的原子核
11、通过发射核粒子或光子而自发衰变的过程,或(2)任何拟用于该制品制备的非放射性试剂盒或核素发生器3。正如在关于用来诊断和监测的体内放射性药物的法规的前言部分所陈述,管理当局阐述该定义时包含了可导致不稳定原子核重建和随后核子或光子发射的自发衰变的制剂(63 FR 28301 at 28303;May22,1998)。诊断用放射性药品通常是放射性药物或生物制品,含有放射性核素(典型的情况是结合在配体或载体上)4。这些制品被用于核医学操作,包括平面显像、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、正电子发射断层摄影术(PET)或与其他放射检测探针相结合。用于影像成像的诊断用放射性药品通常包括两种不同的组
12、份。能够在体内检测到的放射性核素(例如锝99m、碘123、铟111)。放射性核素通常是物理半衰期相对较短的放射性原子,它能发射放射性衰变光子,该光子具有足够的能量穿透患者的组织块(mass)。这些光子能够被成像设备或其他检测器检测到。一种结合了放射性核素并将其运送到身体特定部位的非放射性成分。诊断用放射性药物的这种非放射性部分通常是一种有机分子,例如碳水化合物、脂质、核酸、肽、小量蛋白或抗体。随着科技的进步,新出现的产品可能并不适用于这些传统的分类(例如光学影像学制剂、核磁共振分光术、复合造影剂和功能成像)。然而,这里讨论的总原则预期能够应用于这些新的诊断性制剂。这些药品的开发者应该与相应的审
13、评部门联系,以获得关于产品开发的建议。3:21CFR 315.2和601.31。4:在本指南中,术语配体和载体是指诊断用放射性药物有整个非放射性核素部分。III 医学影像学制剂临床评价总的考虑A. 一期研究 I期研究 医学影像学制剂一期研究医学影像学制剂I期研究5的总目标是获得药品或生物制品单制量和增加剂量的药代动力学和人安全性评价的总目标是获得药品或生物制品单剂量和增加剂量的药代动力学和人安全性方面的数据。我们建议医学影像学制剂的评价目标是指定的代谢过程或受体,包括对这些过程或受体潜在影响的评价。我们建议,对于诊断用放射药品,收集器官和组织分布数据以优化后续的成像方案并计算放射剂量 (见 第
14、一部分章节IV.D)。我们也建议,如合适,对有效的诊断用放射药品,载体(carrier)或配位体(ligand),及其它瓶中物(vial contents)进行药代动力学和药效动力学评价, 特别是当存在大量的冷冻成分时,通过绝对测量或对于未标示的载体或配位体通过标示的相对浓度测定。它可以通过给药具有低比活性的大质量剂量的医学影像制剂它可以通过给予大质量剂量的但是具有低比活性的医学影像制剂,或者给药一整瓶的医学影像制剂给予一整瓶的医学影像制剂(假设它是在临床实践中接近最坏的情况),或两者,达到。由于可能的毒性,这种给药方法可能不适合于一些药物,也不适合于大部分的生物制品评价。如果是这种情况,我们
15、建议你们联系审核部门。B二期研究II期研究医学影像学制剂二期研究的总目标包括医学影像学制剂II期研究的总目标包括(1)为三期临床研究改进制剂中临床有用的质量剂量和放射剂量范围或给药方案为III期临床研究改进制剂临床使用中的质量剂量和放射剂量范围或给药方案(如,大药丸给药或输注),(2)回答突出的药代动力学和药效动力学问题,(3)提供初步的功效证明及扩展安全性数据提供初步的药效证明及扩展的安全性数据,(4)优化技术和确定影像获得时间优化成像技术和确定成像时间,(5)通过那些将评价的影像,开发方法和标准用于那些拟评价的影像方法和标准,并且(6)评价其它有关医学影像学制剂有关的关键问题。随着上述这些
16、要素的完成,应平稳地开展三期研究可以平稳地开展III期研究。5也可见用于药物一期研究的临床前(IND)申请的内容和格式,包括,良好定性的、治疗用的、生物技术来源产品,的指南。在本文件中引用的本指南及其它所有指南可以在FDA的网址http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.中找到。我们建议发起人应研究质量剂量和放射剂量(或给药方案)的调整对于影像获得和给药产品的安全性或有效性两者之间的因果关系。我们建议补充的研究包括调整下面的内容我们建议额外的研究包括需调整的内容如下所列(如果相关的话):活性的和非活性的成分的量和特性放射活性的量非放射活性载体或配位体的量
17、比活性使用的放射核素。我们建议与FDA商讨用于测定不同质量和放射剂量或给药方案的相似性,优势,或劣势的方法。尽可能,地在二期临床期间应使用上市的配方在II期临床期间应使用拟上市的配方。当使用不同的配方时,我们建议使用生物等效性和/或其它桥接研究证明该配方的数据与记录存档的原始配方收集的数据具有相关性。我们建议设计的二期研究规定合适病例数和用于三期研究的临床环境我们建议设计的II期研究应规定用于III期研究的合适病例数和的临床设定。为了收集初步的功效证明,无论如何,已知疾病(或已知结构或功能异常的病人)的受试者和已知正常的受试者两者可能包括在临床研究中的受试者和已知正常的受试者两者应尽可能包含在
18、在临床研究中。但是,对于会产生免疫反应的产品或呈现其它毒性的产品,可能不适合使用健康受试者。我们建议测试和改进将在三期研究中使用的病例报告表我们建议应该对将在III期研究中使用的病例报告表(CRF)中的方法,终点和内容进行预先测试和完善。C三期研究III期研究医学影像学制剂三期研究的总目标包括确认在早期研究中开发的主要假设医学影像学制剂III期研究的总目标包括确认在早期研究中开发的主要假设,证明医学影像学制剂的功效和持续的安全性,并且验证该制剂用于目标群体时的使用说明及使用医学影像学制剂病人的成像说明。我们建议三期研究我们建议III期研究(如,剂型,成像技术和时间,病例,及终点)的设计是基于二
19、期研究的结果的设计应基于II期研究的结果。我们建议使用市售配方或实施桥接研究。当实施多功效研究时当实施多个药效学研究时,研究可以是不同的设计6。为了增加范围,可以归纳推广结果为了增加结果可推广程度,我们建议各研究应彼此独立并使用不同的研究者、临床中心及实施盲法成像评价的审阅者临床中心及对审阅者进行设盲影像评价(见章节 IV.B)。6见提供人用药和生物制品有效性临床证明指南。IV功效临床评价中的补充考虑以下章节描述医学影像学制剂临床试验中功效评价的特殊考虑(见第二部分:临床适应症,章节IV, 关于对制订有效性,临床有效性,及临床环境总体考虑的建议)。A 选择受试者我们建议包括在三期临床功效研究中
20、的受试者是将要使用医学影像学制剂的病人中的代表我们建议包括在III期临床功效研究中的受试群体是该医学影像学制剂预期使用群体中的代表。我们也建议方案和研究报告通过那些选择的参加研究我们也建议方案和研究报告通过对受试者选择方法(如,连续招收的受试者,随机选择)的病人详细说明方法以便于潜在选择偏倚的评价的详细说明以便于对潜在选择偏倚进行评价(如,使用事先选择的受试者对比制剂检测结果可能大部分具有预期的成像结果)7。B 影像条件和影像评价下面的指南可能为开发中的特定医学影像制剂,生物制品,或影像设备或成像方式(modality)定制。(术语影像(images)是非专指的,可以作为单个的影像或从不同的视
21、野,不同的顺序和时间获得的一套影像不同的顺序和时间获得的一组影像)。1 影像条件我们建议在早期产品开发时评价有关影像质量和重复性相关的影像条件(如,给药后成像时间,视野,仪器设置,病人位置)的变更对有关影像质量和重复性的影响效果,包括由这些条件变更引起的任何限制。我们建议后续的三期功效试验证实并可能改进这些使用条件我们建议后续的III期功效试验证实并可能改进这些使用条件。合适的成像条件,包括限制,可以在产品标签上描述。7为了帮助该信息在临床试验设计中的后续使用,疾病的试验前优势或试验前的概率可以作为保证预期使用病人的招募方法选择标准的一部分和/或作为用于分析的病人层化或子集标准的一部分。我们建
22、议招募的受试者试验前概率范围通过支持标签(如,筛选背景,病例结果背景,关键决策背景)的临床环境类型测定的临床类型决定。我们建议在招募后对全部的受试者估计试验前优势或概率,但是这项工作应该在所有的试验结果获得前进行。我们也建议这些试验前优势或概率依据事先规定的算法从事先规定的疾病(如,历史病史,体检结果,其它诊断评价结果)标准中导出。我们建议估计的试验前优势和概率应与研究中实际发现的试验前优势或概率进行对比(见用于研究分析的试验前优势和概率相关的词语定义的术语表)。2 影像评价的方法和考虑我们建议在早期产品开发时评价有关影像评价我们建议在早期产品开发时评价与影像评价(包括影像解释说明的标准包括影
23、像判读的标准)有关的方法和标准。随后,我们建议在三期功效试验证实并采用预期在临床使用中的方法和标准我们建议在III期功效试验中采用并证实拟用于临床中的方法和标准。例如,早期临床试验可能会比较选定图像上感兴趣的区域或为了分析的目的将其中某个器官图像细分例如,早期临床试验可能对比选择的目标区域或对比细分的器官分析用影像。相似地,早期临床试验可能评价那些大部分受医学影像制剂影响出现的目标影像特征(如,身体伤害的特性,相对计算比密度)及那些在成像说明中极其有用的东西及那些在成像说明中极其有用的信息,如进行确定某肿块(mass)是良性的还是恶性的(见章节IV.B.3)。我们建议这些成像评价的方法和标准大
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