[医学]5年制讲义药理学内脏.doc
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1、第二十二章 抗心律失常药n 心律失常 (arrhythmias)是心肌细胞电活动异常引起的心动频率和规律的异常。此时心脏正常激动和运动顺序发生障碍,是严重的心脏疾病。n 心律失常分为缓慢型和快速型心律失常。n 快速型心律失常临床表现有:n 心动过速、纤颤、扑动。n 心律失常的治疗手段主要为药物治疗。n 严重可采用非药物治疗。 第一节 心律失常的电生理学基础n 一、正常心肌电生理n (一)心肌细胞膜电位n 静息膜电位(resting membrane potential)n 又为极化状态。细胞内膜电位较细胞外负90mV(-90mV)。n 动作电位(action potential,AP) :分为
2、5相,合称为动作电位时程(APD)n (二)快反应与慢反应电活动n 快反应电位:由Na内流引发,膜电位(静息电位)高(8095mV)、除极和传导速度快(整个去极时程仅12ms)。n 心房肌、心室肌和浦肯野纤维的电活动属此种类型。其细胞称为快反应细胞。n 慢反应电位:由Ca2缓慢内流引起。膜电位小(4070mV),除极和传导速度慢(0相时程长,2相时程亦长,整个去极时程达7ms.n 窦房结、房室结的电活动属此种类型。其细称为慢反应细胞。n (三)自律性:心脏的起搏组织、传导系统自身在复极4相末期出现Na或Ca2的缓慢内流和K外流,引起自发舒张期除极,达到阈电位时,激动膜通道,引起兴奋。n Na+
3、内流加快和/或K+外流减慢,4相自动除极速率在快反应细胞其自律性加快。n Ca2+内流加快和/或K+外流减慢,4相自动除极速率在慢反应细胞其自律性加快。n 膜电位减小,快反应细胞表现为慢反应电活动,自律性因而加快。 n (四)传导性n 膜反应性(membrane responsiveness): 指膜电位(静息电位)水平与其所激发的0相APD上升最大速率(Vmax)之间的关系。静息电位水平负值越小,0相上升速度越慢,传导速度亦慢。n (五)有效不应期(ERP) n 1 绝对不应期:03相前期。n 2 有效不应期:3相后期复极基本完成n ERP的长短,多与APD一致,即APD延长,ERP亦延长。
4、ERP的缩短或浦肯野纤维分支的ERP不一致,均易形成折返激动。二、心律失常发生的电生理学机制n (一)冲动形成障碍n 1 自律性增高 n 窦房结功能提高或潜在起搏点的自律性增强,均可导致冲动形成的异常。或非自律细胞静息电位降低到60mV以下时亦能出现自律性,形成反复冲动,而引起心律失常。n 后除极与触发 n 后除极可分为早后除极,迟后除极。n 早后除极(early after depolarization):n 心肌尚未完全复极时出现的除极。多出现在2或3相。主要是由于Ca2内流所致。n 早后除极的最大舒张电位水平较高(负值小)。在此电位水平快Na内向电流失活,而慢Ca2内向电流被激活,出现频
5、率快,振幅小的振荡电位,发放异常冲动,此即所谓的触发活动(triggered activity),结果导致心律失常。n 迟后除极(delayed after epolarization):n 出现在完全复极后舒张早期的除极。n 其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷,引起短暂Na+内流所致。(二)冲动传导障碍 传导减慢 1 单纯性传导障碍 传导阻滞 单向传导阻滞 2 折返激动(reentry): 折返激动是引起期前收缩、心动过速、扑动和纤颤的原因。单次折返引起期前收缩,连续则引起阵发性心动过速、扑动、颤动。 折返激动的形成,除因在心肌病变部位发生单向传导阻滞外,尚因ERP的缩短和心肌组织存在
6、环形通路。 折返激动也可发生在房室交界组织。n 第二节 抗心律失常药作用及分类n (一)抗心律失常药的基本作用n 1.降低自律性:n 抑制4相Na+内流、促K+外流而最大舒张电位、4相斜率、或阈电位、或延长APD。n 2.改善传导消除折返:n 减慢传导而使单向阻滞变为双向阻滞,由此取消折返。如奎尼丁、普鲁卡因胺;n 或加快传导而使单向阻滞取消而取消折返。如利多卡因。n 3.减少后除极与触发:阻Ca2+、Na+内流n 4.改变ERP n 绝对延长ERP:如奎尼丁同时延长APD和ERP,但显著延长ERP,ERP/APD1,减少期前收缩发生的机会;n 相对延长ERP。如利多卡因缩短ERP同时也缩短A
7、PD,但缩短APD更为明显,ERP/APD1,由此对额外冲动的传播起到一定的抑制作用;n 提高邻近细胞ERP的均一性。n 根据药物对心肌电生理的作用,可分为以下四类: 表22-1 抗心律失常药电生理作用及分类 类别 作用机制 电生理作用 药物类 钠通道阻断药 IA 阻断快钠通道, 中度抑制0期Vmax减慢传导, 奎尼丁、普鲁卡因胺、 中度抑制Na+内流 延长APD和ERP,加宽QRS波 丙吡胺 IB 轻度抑制Na+内流, 促进K+外流, 轻度抑制0期 利多卡因、苯妥英钠、 Vmax减慢传导,缩短APD, 美西律、阿普林定、 相对ERP 妥卡尼 IC 明显抑制Na+内流 明显抑制0期Vmax,减
8、慢传 普罗帕酮、氟卡尼、 导,APD和ERP改变不明显, 恩卡尼、氯卡尼、 加宽QRS波 莫雷西嗪 类 b肾上腺素受体 抑制0期Vmax降低自律性, 普茶洛尔、醋丁洛尔、 阻断药 延缓传导 阿替洛尔、美多洛尔、 阻断心脏b受体 噻吗洛尔类 延长动作电位时程 延缓膜复极化,延长不 胺碘酮、溴苄胺、 药. 阻断钠通道、 应期,对0期Vmax影响不 索他洛尔 钙通道、钾通道? 明显类 钙拮抗药 延长动作电位1,2期,抑制 维拉帕米、地尔硫卓 阻断Ca2+通道 4期去极化,自律性下降, 抑制Ca2+内流 0期Vmax降低第三节 常用抗心律失常药(一)I类药 1 IA类药 适当阻滞Na+通道,减慢传导。
9、延长ERP及APD,显著延长ERP。 奎尼丁 (quinidine)为茜草科植物金鸡纳树皮中提取的生物硷,是奎宁的右旋体,其抗心律失常作用较奎宁强5-10倍。【药理作用】.降低自律性抑制4相Na+内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。2. 延长ERP:抑制K+外流而延缓心房肌、心室肌和浦肯野纤维复极化过程,使APD和ERP延长。 3. 减慢传导:阻断Na通道,抑制Na内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的动作电位振幅,减慢0相除极化速度,降低膜反应性而减慢传导。此作用能使折返激动单向传导阻滞变为双向传导阻滞,消除折返激动引起的心律失常。【临床应用】 广谱抗心律失常药。口服用于治疗急、慢
10、性室上性和室性心律失常,是治疗心房扑动、心房纤颤的有效药物。但多合用地高辛以防止心室率加快;心房纤颤电转律后用奎尼丁防止复发。【不良反应】 1 金鸡纳反应:2 心血管反应:中毒量奎尼丁可降低窦房结、房室结和浦肯野纤维的传导性,引起房室及室内传导阻滞,甚至心跳停止。严重中毒者浦肯野纤维的自律性增强,出现室性心动过速和心室纤颤。a受体阻断可使血压降低。3 其它反应。2 IB类药 该类药轻度阻滞Na通道,减慢传导,降低自律性,促K外流而缩短APD。 利多卡因(Lidocaine)为迅速而安全的抗室性心律失常药。【药理作用】 降低自律性: 缩短ERP: 影响传导速度【临床应用】 为窄谱抗心律失常药。仅
11、适用于室性心律失常,对危急病例尤适宜。该药为治疗急性心肌梗死室性心律失常的首选药物,可降低其发病率和死亡率。(二)类药b受体阻断药 阻断b受体,抑制Na通道,促K外流,缩短复 极。 表现为降低窦房结、房室结4相除极速度而降低 自律性,降低0相APD而减慢传导。 高浓度还具膜稳定作用。 主要有普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔(氨酰心 安)、美托洛尔(甲氧 乙心安)、噻吗洛尔(噻吗心安)。普萘洛尔(propranolol,心得安) 为临床常用的抗心律失常药。【药理作用】 降低功能过高的窦房结及浦使纤维自律性; 其b受体阻断和膜稳定作用均使房室结的传导减慢; 治疗浓度缩短浦氏纤维APD及ERP,加速复极
12、(同利多卡因),减少复极的不均一性,由此消除折返冲动。明显延长房室结ERP。用于心房纤颤、心房扑动;预防、控制阵发性室上性心动过速,窦性心动过速。尚可预防、控制室性心律失常(如肾上腺髓质嗜铬细胞瘤)及焦虑、甲亢所致窦性心动过速。三、类药-延长APD的药物 胺碘酮(amiodarone,乙胺碘呋酮,安律酮) 化学结构与甲状腺素类似。 【药理作用】 阻滞Na、K、Ca2离子通道而产生良好的抗心律失常作用,并具一定的 a、b受体阻 断作用,安全而持久。 抑制Ca2+内向电流而降低窦房结的自律性; 减慢房室结和浦肯野纤维的传导性; 延迟复极时间而延长心房肌、心室肌、房室 结及其旁路的APD和ERP。故
13、可有效终止折返。 激动其非竞争性a、b肾上腺素受体阻断作用扩张血管平滑肌作用可降低外周阻力,扩张冠状动脉,加冠脉流量,减少心肌耗氧量。【临床应用】 1 威胁生命的严重室性心动过速,尤其是在预防心梗后的室性心律失常较为有效。2 预防阵发性房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、预激综合症。3 变异性心绞痛合并严重心律失常。对房性、室性期前收缩稍差。【不良反应】 1 间质性肺炎、肺纤维化,2 心肌收缩力降低3 中枢神经系统作用4 角膜沉着,5 甲状腺功能影响,此药可影响T4转变为T3,(四)、类药Ca2通道阻断药为一类重要的心血管疾病用药。通过阻断慢Ca2通道而引起心肌细胞兴奋收缩脱耦联作用,引起心肌收
14、缩力减弱,心率减慢。维拉帕米(verapamil,异搏定,戊脉安)可阻断慢钙通道,选择地抑制Ca2内流。属窄谱抗心律失常药。【药理作用】 1 降低自律性:阻断心肌慢Ca2通道,降低窦房结、房室结自律性和浦氏纤维异常自律性。终止房室结的折返激动,以及防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。 2 减慢传导:降低窦房结、房室结传导,机理可能同强心苷。3 延长ERP:缩短慢反应细胞(窦房结、房室结) APD而延长ERP。促K+外流缩而加速复极,同时延长慢通道恢复开放的时间所致。【临床应用】 阵发性室上性心动过速首选药。1 室上性和房室结折返激动引起的心律失常2 心肌病变伴房颤3 缺血复灌后心律失常的预
15、防、治疗【不良反应】 可出现便秘、胃部不适、眩晕、头痛、瘙痒, 静脉给药还可能引起血压降低、暂时性窦性 停搏,合用普萘洛尔更易发生。抗心律失常药的作用、应用比较药物 I 类药 II类药类药类药IA类药奎尼丁 IB类药利多卡因 IC类药 普罗帕酮受体阻断药 胺碘酮 钙拮抗药维拉帕米 作用机制 抑Na+内流,抑K+外流,抑Ca2+内流 抑Na+内流,促K+外流抑Na+内流抑Na+内流,受体阻断抑Na+、Ca2+内流抑K+外流抑Ca2+内流药理作用 自律性(降低)(窦、浦) (窦、浦、心室、心房)传导速度 浦,心室 窦,房 (浦,心室) 窦,房ERP (延长) 除窦、房、浦以外 (窦、房、浦) AP
16、D 同上 同上 植物神经-R阻断抗迷走-R阻断-R阻断-R阻断-R阻断 临临床应用 房房性、室性。常与强心苷合用于电转律前、后的房性。 心心梗及强心苷中毒时的室性心律失常。 房房性、室性心律失常。 房房性、室性。常和强心苷合用于房性。 房房性、室性心律失常。 房房性(折返所致室上性首选,心房扑动,颤动,缺血复灌后心律失常) 第二十四章 利尿药与脱水药n 第一节 利尿药(Diuretics) n 作用于肾脏而使电解质和水排出增加,尤其使钠排出增加,从而使尿量增加的药物。n 临床上主要用于水肿、高血压、心衰、急性肾功衰、肾结石、药物中毒时加速毒物排泄等的治疗。 (一)利尿药作用的生理基础n 尿液生
17、成可分为三个环节:n 肾小球滤过;n 肾小管、集合管重吸收;n 肾小管、集合管分泌。n 1. 肾小球滤过 n 正常人肾小球滤过率(GFR)为125 ml/min ,但形成的尿液仅为1 ml/min(即原尿为180L/d,含钠量25,560mmol/L,终尿为1-2L/d,含钠量为100200mmol/L)。n 2.肾小管与集合管的重吸收n (1)近曲小管: 肾小球滤液中70%的Na+在此段重吸收,Na+主动和被动重吸收, Cl被动重吸收。同时,近曲小管可泌H+进行H+Na+交换而重吸收Na+。n (2)髓袢:此段Na+的重吸收部位主要是升支粗段(髓质部及皮质部)。滤液中20%的Na+被动重吸收
18、。Cl主动重吸收。n 呋塞米、依他尼酸等选择性作用于髓袢升支粗段、抑制Na+K+2Cl-同向转运系统,减少Na+和Cl的重吸收,也减少Mg2+和Ca2+的重吸收,破坏了髓质间的高渗状态。即破坏了尿液稀释同时破坏了尿液浓缩。因此属高效利尿药。又称为Na+K+2Cl抑制剂。 n (3)远曲小管与集合管:n 此段重吸收原尿中Na+的10%。Na+、Cl均通过管腔膜上Na+Cl同向转运系统(Na+Clcotransporter)转运入细胞,Na+ 再通过管腔膜上Na+K+ATP酶转运出细胞。因而为主动重吸收 。n 噻嗪类噻嗪类利尿药作用于远曲小管前部,可能是抑制该处的Na+Cl同向转运系统,从而阻断N
19、a+和Cl的重吸收。该药又被称为Na+Cl抑制剂。属中效利尿药。 醛固酮通过以下环节调节远曲小管Na+K+交换作用: 增加醛固酮诱导蛋白(AIP)合成,引起管腔膜Na+通道结构改变,开放Na+通道而使Na+重吸收增加; 兴奋间液侧Na+K+ATP酶;促进K+通道开放而使K+排泄增加;促进生物氧化以提供Na+泵所需能量(ATP)。螺内酯在此段与醛固酮竞争同一受体,抑制AIP生成,由此对抗醛固酮作用而产生排钠留钾利尿作用。故称为醛固酮拮抗剂。阿米洛利和氨苯蝶啶也作用于此段,通过直接阻断腔膜上的Na+通道而产生同样的排钠留钾利尿作用。又称为钠通道阻断剂,或弱效利尿剂。3.肾小管和集合管的分泌 乙酰唑
20、胺可抑制CA,减少H+Na+交换而使钠、水排出增多。但其利尿作用同样较弱。n (二)利尿药的分类 n 根据各种利尿药最大的排Na+量,可将其分为三类:n 1.高效利尿药 最大排钠量为20%以上。如呋噻米、依他尼酸、布美他尼。n 2.中效利尿药 最大排钠量为8%。如噻嗪类。n 3.弱利尿药 最大排钠量5%。如螺内酯、氨 苯喋啶、阿米洛利等留钾利尿药。n (三)常用利尿药n 1强效利尿药 n 该类药通过抑制髓袢升支粗断管腔膜侧的Na+K2Cl- 同向转运系统而产生利尿作用。n 呋噻米(furosemid,速尿,呋喃苯胺酸,利尿磺胺)n 为强效类利尿药的代表药。n 【药理作用】 n (1)利尿作用:
21、n 利尿作用强大,见效快但持续时间短暂。n 尿量可达810 L/d,排Na+量可达1200 mmol/L。n 尿中Na+、Cl、K+明显增加,Ca2+、mg2+、H+、NH4排出也增加。尿酸排出则减少。易致低氯性碱血症。 一般不引起低钙血症。n (2)血流动力学作用:n 显著降低血管阻力包括肾血流阻力而增加肾血流量,提高GFR。GFR在10 ml/min时仍具利尿作用。而一般利尿药在GFR25 ml/min 时已无利尿作用(正常人125ml/min)。 因而对肾功能具有保护作用。n 同时通过血管扩张作用对肺淤血、充血性心力衰竭的左室充盈压起到明显缓解、降低作用。n (1)严重水肿:n (2)急
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