[临床医学]慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药问题.ppt
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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药问题,王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 国家感染病学重点学科,内 容,从治疗目标、终点及停药标准之间的异同看停药的标准 停药的评估 NAs和IFN的应答差异 治疗无效或无应答的停药问题 停药后的再治疗问题 停药的方式 总结,从治疗目标、终点及停药标准 之间的异同看停药问题,治疗目标和治疗终点的异同,治疗目标 - 强调治疗达到的目标:阻断炎症(包括重症化)、 纤维化(硬化)和癌变 治疗终点 - 人为确定的治疗结束时目标或标志物 - 可分主要终点和次要终点 - 有时还包含治疗结束后一定时间内的目标 关键:治疗目标和治疗终点不应混淆 - 治疗
2、结束后310年的HBsAg消失/转换已属 治疗目标而非终点,EASL指南:治疗终点,治疗终点,血清 HBV DNA 检测不到 (10-15IU/ml),HBsAg 消失伴有/不伴有抗-HBs 出现,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,理想治疗终点 (HBeAg+与 HBeAg-),满意治疗终点 (HBeAg+),基本治疗终点 (HBeAg+ 与 HBeAg-),HBV 感染完全恢复 长期预后改善,持续HBeAg
3、血清学转换与患者临床预后改善相关,核苷类似物治疗:维持HBV DNA 低于检测下限 干扰素治疗:停药后持久抑制HBV DNA,HBeAg 血清学转换,如何看待EASL指南治疗终点?,理想治疗终点:极少,不够现实( “中头彩” ) 满意治疗终点:最为现实,效果满意 基本治疗终点:容易,但不够满意(停药后必然反弹),仅适用于高危人群 三个治疗终点之间的关系:,小,大,小,停药标准,为广泛应用的通用标准 此标准不一定是理想化的,而是可实施的现实标准 停药标准的制定出发点或目标,通常是停药后达到持续应答 如果不能全部达到持续应答,也应具有再治疗的机会,疗程与停药标准的关系,疗程:达到预定目标所用治疗时
4、间 两类抗HBV药物的疗程不同 - IFN疗程短,较固定 - NAs疗程长,且不固定 疗程与停药标准(治疗终点)之间的关系 - 疗程可变而停药标准不可变 IFN达到疗程而未达标时 - 延长疗程 - 序贯或联合NAs或其他免疫调节剂(如胸腺素-1),“NAs 疗程为1年” “NAs 无终点” “NAs 只有替代终点” “NAs有终点,无疗程;IFN有疗程,无终点” “通过治疗终点证明,治疗结束后5年的仍见部分患者发生HBsAg消失/转换”,疗程与治疗终点的若干提法,HBeAg阴性者的停药标准,仍是有待解决的问题 今后研究的热点 - 探讨其他停药标准 如:肝组织cccDNA定量 - 停药后伺机再治
5、疗 - 继续延长疗程乃至长期维持治疗,停药的评估,停药的评估程序,用药前基线再评估: ALT、HBV DNA、HBeAg状态 疗程计算:基本疗程、巩固期 巩固期评估: HBeAg和HBsAg的定量分析及HBV DNA的连续不可测 终点评估:ALT、HBV DNA、HBeAg及HBsAg状态,图 中国指南有关NAs治疗CHB的疗程,Fig. Comparison of 2 kinds of HBV DNA quantification assay,Tang yz, Wang YM, et al. unpublished data.,NAs抗HBV中的病毒荧光定量监测,高复制者稀释100倍以获得准
6、确基线值 治疗中(12周)对病毒载量下降2 log者再行稀释 24周主要看病毒载量是否3 log(决定治疗调整),图 HBeAg阳性CHB抗HBV治疗应答顺序,HBeAg阳性CHB,抗HBV治疗,HBV DNA,ALT,HBeAg 或转阴,抗HBs或阳转,NAs:常降至不可测水平 IFN: 常降至低水平(103),HBsAg 或转阴,定量监测,抗HBe或阳转,定量监测,定量监测,NAs和IFN的应答差异,核苷类似物常见的“阴而不转”现象,仍处于未达标状态,停药后反弹率高 发生机制不明,可能原因:药物本身特性 仅抑制病毒复制者:通过减少再感染肝细胞,降低HBeAg表达 抑制病毒复制并具有免疫调节
7、功能者:降低HBeAg表达的同时促进抗-HBe产生,初步观察结果:早期和延迟应答反弹率有差异 - 1年内完全应答:反弹率低 - 12年内完全应答:反弹率高 - 2年完全应答:少且反弹率更高 可能机制 - 1年内完全应答:早期宿主免疫应答加NA直接 抗病毒作用,前者作用关键,故反跳少 - 2年完全应答:依赖NA直接抗病毒作用所致HBeAg表达减少,可有抗-HBe出现,但因宿主免疫应答不足,故反跳高,为什么NAs的早期和延迟应答反弹率不一样?,早期下降:主要反映宿主免疫应答加IFN直接抗病毒作用(次要) 延迟下降:反映宿主免疫应答加IFN直接和间接抗病毒作用(主要,即免疫调节作用) 晚期下降和治疗
8、结束后下降:IFN直接和间接抗病毒作用仍存,但宿主因缺乏抗原刺激,其免疫应答减弱,为什么延迟下降模式的应答较高?,治疗无效或无应答的停药问题,治疗无效或无应答的停药问题,迄今未见标准,甚至少见探讨 当前抗病毒治疗用药时间的2个误区 不管应答如何,因担心复发或反弹而呈无限延期和使用状态 不讲科学和现状地随意停药 随着交叉耐药的日益增多,无效/无应答的停药问题将受到注意,治疗无效或无应答的停药标准:体会,24周原发无应答者 NAs交叉耐药而无肝功能异常者 耐药明显且病毒载量已达到治疗前水平,估计加药后应答不佳者 耐药明显且治疗前实为肝功能(ALT)正常或假性增高的免疫耐受期病人,治疗时机不当所致耐
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- 临床医学 慢性 乙型肝炎 抗病毒 治疗 问题
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