蛋白质的空间结构和折叠过程 DNA的结构和序列分析博士论文.doc
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1、浙江大学博士学位论文目 录摘 要1Abstract3第一章 绪 论51.1 引 言61.1.1 物理学与生物学之间的联系61.1.2 物理学在生物领域中的研究热点71.2 生物大分子的结构特性101.2.1 生物大分子的结构与功能特点101.2.2 维持生物大分子稳定结构的相互作用力121.3 本文的研究背景、主要内容和未来展望131.3.1 生物大分子的结构层次131.3.2 生物大分子的折叠 (Folding)151.3.3 生物大分子结构的研究现状和未来展望171.3.4 本文研究的内容和意义18References20第二章 蛋白质的空间结构和折叠过程212.1 概 述222.1.1
2、蛋白质是重要的功能分子222.1.2 蛋白质的结构层次222.1.3 蛋白质的分类302.2 蛋白质三维结构的模建312.2.1 蛋白质二级结构的预测312.2.2 蛋白质三级结构的预测332.3 氨基酸形成紧密接触对的能力研究362.3.1 紧密接触对的概念362.3.2 粗粒化蛋白质模型单原子代表氨基酸382.3.3 原子历经模型考虑组成氨基酸的所有原子532.3.4 小 结622.4 球状蛋白质结构的统计性质652.4.1 不同结构类型的球状蛋白质652.4.2 氨基酸在球状蛋白质的紧密接触能力与其疏水性量度之间的关系752.4.3 小 结762.5 蛋白质折叠速率的研究782.5.1
3、用原子历经模型对折叠速率的预测792.5.2 用神经网络模型对折叠速率的预测852.5.3 小 结92References94第三章 DNA的结构和序列分析983.1 概 述993.1.1 核酸的化学组成993.1.2 DNA的结构层次1013.1.3 DNA分子的复制1083.1.4 DNA测序和基因工程1093.2 弹性竿模型下超螺旋DNA分子的构象研究1133.2.1 DNA超螺旋结构的Monte Carlo模拟1133.2.2 结果和讨论1173.2.3 小 结1223.3 基于二维行走模型下DNA序列的长程相关性研究1223.3.1 DNA序列的二维行走模型1233.3.2 结果和讨
4、论1243.3.3 小 结1353.4 DNA刚性分子链的动力学研究1373.4.1 理论模型1373.4.2 结果和讨论1403.4.3 小 结143References144第四章 结冷胶摩擦行为的研究1464.1 概 述1474.1.1 糖的分类和生物学作用1474.1.2 多糖类的凝胶化及工业运用1514.1.3 凝胶摩擦行为的研究意义和展望1544.2 凝胶摩擦行为的理论模型1564.2.1 排斥情形1574.2.2 吸附情形1594.3 实验材料和方法1644.3.1 实验材料1644.3.2 实验方法1674.4 实验结果和讨论1724.4.1 水环境中结冷胶的摩擦行为1724.
5、4.2 盐环境中结冷胶的摩擦行为1754.4.3 小 结177References178攻读博士期间发表的论文180致 谢18121摘 要生物大分子是通过复杂结构来体现其特殊生物功能的高分子链,是生命活动的主要物质基础。生物大分子包括蛋白质、核酸、多糖、脂类等。这些生物分子只有在特定的三维结构中才能发挥其生物活性。本文的工作主要是针对蛋白质、脱氧核糖核酸以及多糖类凝胶的构象进行理论分析和模拟计算。研究这些生物分子的自然结构以及形成这些结构的机理具有十分重要的意义,它是了解生物体的基础。在本文第二章中,我们基于不同模型,对蛋白质三维结构中的紧密接触对性质进行统计性质的研究。在蛋白质粗粒化模型中,
6、统计结果告诉我们:疏水性氨基酸(Leu, Phe, Met, Ile, Trp, Val, Cys和Tyr)容易形成长程紧密接触对,亲水性氨基酸(Lys, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Pro和Arg)不容易形成长程紧密接触对;而氨基酸形成短程紧密接触对的能力不会根据氨基酸的残基亲疏水性质的改变而改变。考虑到组成氨基酸不同原子间的相互作用力,我们又提出原子历经模型。该模型证实了氨基酸形成长程紧密对的能力可以严格按照氨基酸的疏水性量度来区分,因此,原子历经模型对蛋白质三维结构的描述更为精细和有效。对球状蛋白质来说,全类型最不容易形成连续的长程紧密接触对,全类型最容易形成连续的
7、长程紧密接触对,这和它们的二级结构密切相关。在蛋白质折叠速率的研究中,同样涉及到蛋白质的三维结构。研究发现:折叠速率的自然对数lnKf和蛋白质的接触序参数CO、TCD和LRO之间都存在着一定的联系。用原子历经模型对折叠速率进行预测的结果更加接近实验值,且蛋白质折叠速率和TCD之间的线性关系最佳,为lnKf13.2TCD19.73。此外,我们同时考虑这三种接触序参数的协同作用,把它们作为训练BP神经网络的输入节点。通过输入层节点数目隐含层节点数目和输出节点数目分别为371的最佳神经网络模型对蛋白质折叠速率的预测比用参数TCD预测更具有优势,这说明在蛋白质的折叠过程中,不同作用程的接触序参数需同时
8、考虑。这些研究,使我们进一步了解蛋白质结构性质和形成机理,为蛋白质的结构预测作准备。在本文第三章中,首先我们运用弹性竿模型研究DNA分子的结构和能量之间的关系。通过Monte Carlo方法对DNA分子的构象进行研究发现,DNA分子的弯曲势能量EB比扭转势能量ET大一至两个数量级,均方回转半径与链长成二次函数。其次,考虑到核苷酸之间的近程相关性,我们提出新的DNA二维行走模型,在这个模型下得到许多物理参量如均方末端距、均方位移偏差的长程相关性和自相关性。同时,通过对能谱分析发现,编码DNA在3.3310-1 bp-1处有一个明显的峰值,而非编码DNA没有这个峰值,这为区分DNA提供一条新途径。
9、最后,通过对DNA这类刚性高分子链动力学行为的研究,得到弛豫时间和持久长度之间的关系,在柔性链极限下,弛豫时间满足Rouse模型L2n-2;在刚性链极限下,弛豫时间L/(2n1)4。这些研究结果涉及DNA的一级结构(序列)、三维结构(空间构象)和动力学行为,系统的研究对进一步了解DNA的结果和生物功能提供理论依据。在本文第四章中,我们用实验的方法对结冷胶在玻璃基底表面的摩擦行为进行研究。结冷胶是多糖凝胶的一种,在工业上具有广泛的用途。在我们的工作中发现,结冷胶与其他凝胶相比具有非常低的摩擦系数,特别是在运动速度较小的情况下,这是它可以成为动物关节替代品的独特优势。由不同离子源形成的结冷凝胶的摩
10、擦特性并不相同,原因在于其不同的交联方式。此外还发现结冷胶在水溶液中并不稳定,一定的时间范围内,摩擦系数会随着浸润时间的增加而增加。这些研究揭示了凝胶的摩擦机理,同时为开拓结冷胶新的应用领域提供理论支持。关键词:蛋白质,DNA,多糖凝胶,构象,疏水性,Monte Carlo模拟,弹性竿模型,摩擦行为AbstractBiopolymers, which have the complicated and compact conformations to embody their biological function, are a physical foundation of the life.
11、Biopolymers include protein, nucleic acid, polysaccharide and lipid. These biopolymers need the specific three-dimensional structure to play their functions. In this dissertation, our main purpose is to uncover the structure property of proteins, DNA and polysaccharide gel. Its important to study th
12、e folded conformations and folding mechanism that is the key point to understand the biology. In Chapter 2, we have investigated statistical properties of contacts based on two models, which called coarse model and each atom counted model. In coarse model, we found that long-range contacts contribut
13、e more functions to protein folding and play an active role in the stability of proteins. By analyzing the effects of amino acid residue on long- and short-range contacts, we can conclude that hydrophobic residues, such as Leu, Val, Ile, Met, Phe, Tyr, Cys, and Trp are easy to form long-range contac
14、ts, while hydrophilic residues, such as Glu, Gln, Asp, Asn, Lys, Ser, Arg, and Pro are difficult to form long-range contacts. However, the ability to form short-range contacts only depends on the protein sequence. Statistical properties of contacts in globular proteins are also studied. The results
15、show us that different globular proteins have different ability to form contacts, i.e., all-proteins are difficult to form sequential long-range contacts, while all-proteins are easy to form it, which strongly depended on their secondary structure. Considering different side group structure and inte
16、raction between each atom in a residue, new atom pair contacts are introduced in the each atom counted model. In this model, the ability to form long-range atom pair contacts can be well described by the hydrophobicity scale of the residue in detail. Therefore, its more effective to characterize the
17、 conformation of proteins, especially in protein folding rate prediction. There is the relationship between the protein folding rate Kf and the contact order (CO), total contact distance (TCD) and long-range order (LRO). Comparing these three parameters, TCD is more effective to predicting folding r
18、ate and a relationship is lnKf13.2TCD19.73. The new prediction method by BP neural network model is also investigated here and more accurate result is obtained. It is concluded that the folded structure of a protein depends on CO, LRO and TCD simultaneously. These results can help us understand the
19、property of protein structure and its mechanism of folding well.In Chapter 3, the relationship between the conformation and energy of DNA is studied under the elastic rod model by Metropolis Monte Carlo simulation firstly. The bending energy EB is about 10102 times larger than twisting energy ET. Th
20、e relationship between the mean square distance R2g and chain length is also found. Second, the new two-dimensional walk model of DNA, with considering a pair of sequential nucleotides is introduced here. Some linear correlations are obtained in the double logarithmic plots of mean square distance a
21、nd fluctuation F(l) versus nucleotide distance l along DNA chains. In the study of power spectrums, the difference between coding and no-coding DNA sequence is that there is a notable peak value occurs at 3.3310-1 bp-1 in coding DNA sequence. Finally, the Hamilton actuating quantity considering the
22、bending and stretching elastic potential energy is calculated to investigate the dynamic property of polymers. The dependence of the relaxation time on the persistence length is also discussed here. In the flexible limit, the expression of the relaxation timeis the same as one in the Rouse mode, i.e
23、.L2n-2. In the stiff-chain case, such as DNA chains, the expression of the relaxation time is L/(2n1)4. These analyses include the primary structure (DNA sequence), tertiary structure (DNA conformation) and the dynamic property of DNA, which help us to obtain more detailed information on DNA.In Chap
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