03第三章药物代谢动力学.ppt
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1、第三章 药物代谢动力学,重庆医科大学 董志,药物代谢动力学(药动学)是研究机体对药物的处理过程具体的讲就是药物的吸收、分布、代谢及排泄,以及因此而发生的药物在体内血药浓度变化的规律的科学。 如下图:,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运(transportation) 药物在体内的跨膜转运(从用药部位的吸收直到离开机体)均需要通过各种细胞膜,如胃肠上皮细胞膜、血管壁、肾小管上皮细胞膜等。 药物的跨膜转运过程就是通过细胞膜的过程。,药物的跨膜转运方式有两种: 1被动转运(passive transport) 被动转运又称下山(down hill)转运,主要 包括两种类型:即简单扩散和滤过。
2、 大部分药物在体内的转运(吸收、分布和排泄)均属被动转运。,被动转运的特点: A 药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散渗透 B 不消耗能量 C 不需载体 注:脂溶性高,极性小,非解离型药物易 被转运,反之则不容易转运 。,For example: 单纯扩散(simple diffusion) 过滤(filtration),溶液的pH值大小对药物跨膜转运的影响,根据溶液的pH值大小对药物跨膜转运的影响:HandersonHasselbalch公式说明,其中Ka为解离常数,pKa是Ka的负对数,即是在弱酸性或弱碱性药物溶液在50%解离时的pH值。每个药物都有其固定的pKa。,pH与pKa的微小变
3、化均可显著改变药物的解离度,从而影响药物在体内的转运。 酸性药物 : A+ (解离型药物) pH - pKa=log - HA(非解离型药物),碱性药物: BH+ (解离型药物) pKa-pH=log - B (非解离型药物),由此得知: 酸性药物在pH值低的环境中解离度小,经膜转运容易,在酸性溶液中易被吸收,在酸化的尿液中也易被再吸收;碱性药物则与上述情况相反,在碱性肠液中易被吸收,在碱化的尿液中易被再吸收。,2主动转运(active transport ) 又称上山(up hill)转运 主动转运的特点: 1)逆浓度转运,即可从浓度低的一侧向浓度 高的另一侧转运(逆流或上山转运); 2)要
4、耗能量; (3)需要载体,有饱和性。两个需要同一载体 转运的药物在主动时存在竞争性的抑制现象。,For example: 青霉素与丙磺舒自肾小管的分泌 利尿酸与尿酸等,二、药物的体内过程,吸收(absorption): 药物的吸收是给药(静脉注射除外)后药物自用药部位进入血液循环的必须过程。 多属被动转运。,1吸收部位及其特点,(1)注射给药:静脉注射、皮下及肌内注射 (2)口服 口服给药有首过效应 首过效应(第一关卡效应)(first pass effect): 指口服给药的过程中,药物通过胃畅粘膜首先进入门静脉,经过肝脏灭活或在肠粘膜中经受灭或,使进入血液的药物减低。,(3)舌下含服给药及
5、经肛门灌肠及栓剂给药 (4)吸入给药:经呼吸道给药 (5)经皮给药,2影响药物吸收的因素,影响药物吸收的因素很多,包括: 药物剂型的影响,如片剂、胶囊的影响, 油剂、悬剂的影响; 胃的排空速度,肠道的蠕动速度的影响; 注射部位的血流量等。,三、药物与血奖蛋白的结合(bind to plasma proteins of drugs),1结合与结合率 治疗量的药物在血浆中与血浆白蛋白结合的百分率称之为药物的白蛋白结合率。 血浆药物浓度增高,白蛋白结合的药物量可以增加。但是,其结合率下降。,2血浆白蛋白结合型药物的特点,(1)结合型药物暂时没有药理活性; (2)药物与血浆白蛋白的结合是疏松的、暂时的
6、、可逆的; (3)结合型药物不易通过毛细血管壁,血脑屏障及肾小球,因 而影响药物的被动转运。但是,不影响药物的主动转运; (4)药物与白蛋白的结合具有饱和性; (5)竞争性抑制现象: 两种和两种以上均能与血浆白蛋白结合的药物,并且结合率很高,它们之间将产生竞争性抑制现象。 一般蛋白结合率不高的药物,其竞争性抑制象不明显。,3临床意义,两种以上药物的竞争性抑制现象。 药物与内源性的代谢产物竞争血浆白蛋白的结合(如新生儿核黄疸)。 血浆蛋白含量低下,药物的血浆蛋白结合率下降而致自由型药物的浓度增高等问题。,四、药物在体内的分布(distribution),药物经各种途径进入机体以后,继续经各种细胞
7、膜进入细胞间隙及细胞内液。 药物的分布过程多属被动转运,药物在体内的分部常呈动态平衡状态,并且常呈不均衡分布。因而,了解药物在体内的分布情况有助于认识和掌握药物的作用和应用。,影响药物在体内分布的因素很多,主要有:,1药物的理化性质 For example: 药物的分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。,2局部器官的血流量 血流量大的器官一般药物的分布多,但是,药物在体内还有一个再分布(redistribution)问题。,For example: 硫喷妥钠(麻醉药物,其脂溶性较高)药物注入血管脑组织血流量大大量进入脑组织发挥麻醉作用。 脂肪组织对硫喷妥钠的亲和力大硫喷妥钠
8、逐步向机体的脂肪组织转移病人很快清醒。 故又将体内的脂肪组织看作是脂溶性药物的巨大储存库。,3细胞屏障,细胞屏障包括两个主要内容,即血脑屏障和胎盘屏障: (1)血脑屏障(blood-brain-barrier,BBB) 血脑屏障是血液脑细胞、血液脑脊液、脑脊液脑细胞之间的三种膈膜的总称。,当药物与血浆蛋白结合以后,就完全不能穿过血脑屏障。 在治疗流行性脑脊髓膜炎症时,应选用与血浆蛋白结合率很小的药物SD,而不选用与血浆蛋白结合率较高的磺胺塞唑。 脑膜的炎症可以增大血脑屏障的通透性。新生儿的血脑屏障发育未完全。故其CNS易受某些药物的影响。,(2)胎盘屏障(placental-barrier),
9、胎盘屏障是将胎儿与母亲的血液分开的屏障,它的通透性与一般的细胞膜没有明显的区别,故对妊辰妇女而言,药物有可能经胎盘屏障进入胎儿血液而引起胎儿中毒的危险。,4.体液的pH及药物的解离度,在正常的生理状态下,细胞内液的pH较低,约.,细胞外液pH约.。故弱酸性药物在细胞外解离多,不易进入细胞内;弱碱性药物则相反,容易进入细胞内。并且,由于其在细胞内解离多,不易透出,故在细胞内的浓度较高。,若提高血液的pH值可以使弱酸性药物向细胞外液转移,使弱碱性药物向细胞内分布增多。 For example: 在弱酸性药物中毒时,静脉或口服NaHCO3使血液和尿液碱化,使细胞内的药物减少,血浆中药物增加,抑制其在
10、尿液中的重吸收,促进药物的排泄,是非常重要的抢救方法之一。,五、药物的生物转化(biotransformation),药物的生物转化主要是指药物的化学结构在体内某些酶的作用下发生改变。 药物的消除方式主要靠体内的生物转化及排泄。,1生物转化的步骤和意义 药物在体内的生物转化有两个步骤: 第一步:是在体内有关的酶的影响下,药物被 氧化 (oxidation) 还原 (reduction) 水解 (hydrolysis) 注:经此步骤的产物多为没有活性的的代谢产物,但也有部分的药物经此途径成为有活性或有毒性的代谢物。,第二步: 是结合(conjugation)过程,即经第一步骤所产生的代谢产物与体
11、内的某些代谢物(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基)等基团结合,增加代谢产物的水溶性和极性,以利于代谢产物的排泄。 各种药物所经历的转化步骤不尽相同,2肝脏微粒体酶系统 (hepatic microsomal mixed oxidase system ),药物的生物转化要靠酶的促进作用,并且主要是肝脏微粒体酶系统。此酶的专一性很小,能对多种脂溶性高的药物发挥生物转化作用。 其中的主要的氧化酶是细胞色素P450,它与一氧化碳结合后其吸收光谱的最大吸收风在450nm处,故名。,(1)酶系统的组成和其功能,辅酶(NADPH):提供电子 黄蛋白(氧化型=还原型):转递电子 铁蛋白(Fe3+=Fe2+):
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