AD生化-2007.ppt
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1、阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)生化研究进展,上海市精神卫生中心 李华芳 2008年3月,AD研究的主要进展,对神经病理学2大特征NFT及SP的形成及其后果有了相当明确的认识. 影像学的发展促进AD的早期诊断.海马和经内嗅区的萎缩被认为是早期诊断的标志. 某些基因突变和某些遗传因素使发病早龄化. 药物研究方面的进展.,AD研究的主要进展,胶质细胞在AD发病过程的重要性有了新的认识. 神经营养因子如NGF等对靶神经原功能的支持作用有了较明确的概念. 线粒体细胞色素氧化酶和基因突变及NA4336G突变的发现对散发性AD的遗传因素的研究取得一定进展. A对APP轴浆转运的影
2、响,提示A对神经原突触功能的影响远早于SP的出现,SP是神经原损伤的继发现象.,AD的神经病理,神经原纤维缠结(NFT) 双螺旋细丝(PHF) 神经纤维网状细丝(NT) 老年斑(SP)或神经炎斑(NP) -淀粉样蛋白(A )沉积,神经病理定位,NFT 内嗅区 边缘系统周围同生皮质的及层 海马 扁桃体 额叶和颞叶相关新皮层的层和层 基低前脑胆碱能神经原,SP 扁桃体 CA1 海马下脚 内嗅区皮质 层,NFT及NT分期,期:病变在经内嗅区 期:扩展到内嗅区 期:发展到海马结构和颞叶前新皮质 期:基底新皮质 期:病变向上侧方扩展 期:最终扩展到新皮层主要区域,SP与NFT之间的关系,SP导致NFT形
3、成? 依据:APP突变导致某些FAD病人早龄发病 在Down综合征中老年斑先于缠结数年 组织培养中,A 显示神经毒作用 全身淀粉样变星的A 具有致命作用,SP与NFT之间的关系,NFT导致SP形成? 在一般人群中,缠结形成先于老年斑 蛋白磷酸酶抑制剂长期处理的大鼠可引起异常超磷酸化tau的积累,继之A的积累,SP与NTF之间的关系,NTF和SP为独立损害? 在正常老年人中,A出现后并不随之出现缠结 Guam帕金森痴呆病人具有广泛的AD型神经纤维退变,但仅有稀少的SP AD中虽同时存在NTF和SP,但两者之间在数量上无相应关系,AD与胆碱能神经原,胆碱能神经原退变 胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性
4、降低 神经递质乙酰胆碱(ACH)缺失程度与痴呆严重程度密切相关. 增强ACH的药物能改善AD症状或延缓AD进程.,AD与神经生长因子(NGF),胆碱能神经原表达NGF受体(高,低亲和力) NGF增加基底前脑胆碱能神经原的数量、体积和ChAT的产生. 体外实验:正在发育的神经原依赖于NGF,否则产生蛋白合成-依赖凋亡. NGF是涉及调节正在发育的基底胆碱能神经原的存活和分化的重要因子之一.,S P,SP:弥漫性斑块及典型SP 弥漫性SP以A1740为主,典型SP以A142为主. 区别:典型SP周围围绕激活的小胶质细胞和各种炎性因子的沉积.,SP形成过程,第一阶段:即人脑老化起始阶段,神经细胞正常
5、分泌的A可能由于神经原再摄取障碍或胞外基质改变,而使可溶性A变为不溶性A。 第二阶段:不溶性A纤丝增多形成弥漫性斑块。 第三阶段:出现典型的SP。,A及其前体蛋白(APP),A 的特点:39-43氨基酸组成,具高度疏水性,由APP基因编码.为APP的代谢产物. A的生理功能 胆碱能神经原的神经调节物, A在低浓度(pM,nM时能抑制胆碱能神经原摄取胆碱和抑制ChAT活性,使ACH合成减少,但不影响的胆碱酯酶的活性. APP是轴浆转运的信号分检的信号.,A的病理作用,A 为老年斑的重要组成部分. A 是中枢神经原遭受损伤及破坏的危险因子. A 是神经原死亡的刺激因素.刺激细胞的过度生长,缩短海马
6、神经原的生存期. A增加神经原对兴奋性毒素的反应,促使神经原死亡或变性. 在非神经原中, A 可影响细胞信息的传递过程,改变神经原老化及变性过程的微环境.,A的神经毒性,A 高浓度时(M)时的具有神经毒作用(体外实验) 激活蛋白激酶/糖原合成酶激酶-3 ,引起tau磷酸化以及磷酸化线粒体丙酮酸脱氢酶,使酶活性降低,乙酰COA减少,并抑制琥珀酸脱氢酶,使供能降低,造成胆碱能神经原合成ACH减少,降低胆碱能神经原功能. 增加神经原对一些有害因子的敏感性,例如兴奋性毒性物质. 可引起AD脑易损伤区域的一些神经原即刻早期基因表达(C-jun, C-fos, fra-1,fosB,ngfi-b),继之神
7、经原凋亡.,A的神经毒性,脑室内注入A25-35可引起小鼠记忆缺失,但可被胆碱酯酶抑制剂和尼古丁受体激动剂所拮抗,提示A可损伤胆碱能神经原. 一些蛋白质如硫酸肝素蛋白多糖,-1抗靡蛋白酶,补体途径的某些成分和ApoE都能促进A形成纤丝而增强毒性. A可激活小胶质细胞释放细胞因子(TNF,IL-6,IL1,IL-1,Bfgf)和老年斑相关的炎症标识物(CD18,CD45)的表达,使A沉积及其临近部位产生炎症前状态.,两种假说,A在神经原内浓度增加引起神经原毒性:能量代谢障碍,ACH合成减少,神经原轴浆转运障碍,突触丢失. 神经细胞胞外A增加 机制:通过两种受体发挥作用:晚期糖化终末产物受体(RA
8、GE,存在于小胶质细胞和血管内皮细胞)和清道夫受体(SR,仅存在于小胶质细胞),争议:A是否具有神经毒性?,不认为细胞外老年斑是有毒的 在老年斑临近部位没有明显的神经原死亡,而老年斑中神经原仍保留电生理活性,老年斑与神经原死亡无明显相关. 转基因小鼠研究表明老年斑并不是细胞死亡的最主要原因,转基因小鼠产生大量A和它的斑块,但无伴随的神经原丢失. A沉积在没有痴呆和神经原损伤的正常老化脑,A是老化不可避免的结果.,争议:A是否具有神经毒性?,A沉积也发生在脑梗塞的周围,其数量超过相应年龄的正常人. 急性脑外伤形成的痴呆均出现A沉积. AD海马激活的小胶质细胞密度与老年斑和神经纤维缠结之间的关系,
9、发现小胶质细胞密度与缠结有关,而与老年斑无关.,小结(有关A神经毒性),正常或病理条件下(AD) A140没有神经毒性作用. 体外实验应用高浓度A(M)所得出的结果不能作为A在体内作用的依据. 弥漫性A斑块主要含A1740,而老年斑主要含A142,所以弥漫性斑块很少变成典型的老年斑. APP转基因小鼠出现大量A沉积,对神经原损伤并不严重. 少量A142对神经原也无毒性,大量持久增加可能是引起神经原退变的1个条件.,SP与毛细血管的关系,很多SP含退变毛细血管. 有些A纤细不形成SP而直接连接到毛细血管. A纤细前结果围绕毛细血管. 蛋白酶抑制剂-1抗糜蛋白酶也存在于内皮细胞.,APP基因突变,
10、APP基因位于21号染色体,含18个外显子. FAD家族中外显子17中碱基发生点突变,使A 140/142比例减少.,PS1 及PS2,位于染色体14q24.3. 与FAD关系密切. 导致A142明显增加,说明PS1或PS2突变基因产物相互作用引起APP构型改变.,ApoE基因多态性与AD,多态性:ApoE2,ApoE3,ApoE4 3种等位基因变异体: 2(8%),3(77%),4(15%). ApoE4是AD发病的危险因子. ApoE4与A相互作用促进A沉积,与晚发性FAD和散发性AD有关. ApoE2则可减少危险性.,ApoE基因与其他基因的关系,ApoE4基因与A沉积及神经纤维改变之间
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