DM的胰岛素治疗.ppt
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1、,郑少雄 Tel:13207686768 Email:,Tel:13207686768 ,糖尿病的胰岛素治疗 Insulin treatment of the Diabetes Mellitus State of the Art,我国内分泌和代谢病的先驱和奠基者 国际著名的内分泌和钙磷代谢学者、北京协和医院第一个中国籍教授 刘士豪 教授,钙磷代谢之父、中国内分泌学先驱和奠基人、中华医学会内分泌学会首届主任委员、天津医科大学和天津市内分泌研究所创始人 朱宪彝教授,当前糖尿病的治疗现状,UKPDS 的结论 胰岛素的应用状况 胰岛素应用的适应症 胰岛素底类型 胰岛素应用的方法,历史的回顾,胰岛素的发
2、展史,胰岛素分离研究小组,1921年夏天 多伦多大学 J.J.R Macleod 生理学教授 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H. Best 医学院学生,早期的实验,结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 将新鲜的胰腺切成小片,放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中 将混合物冷冻 几小时后,混合物被溶化,组织被小心的用沙子和研钵捶浸软 液体通过纸张被过滤出来 过滤物为原始的胰腺提取物,用于注射,在狗身上的实验,1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物 血糖水平有明显下降 1921年12月底James B. Collip加入了研究小组,改进了堤取和提纯的方法,
3、1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左:Frederick G.Banting (1891-1941) 上右:James B.Collip (1892-1965) 下左:Charles H Best (1899-1978) 下右:J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩,处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常,尿糖及尿酮体消失 生存到27岁,Leonard Thompson,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道
4、尔顿 A链:21氨基酸;B链:30氨基酸 酸性,等电点为5.3 不同物种的胰岛素,氨基酸组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,人胰岛素生产的历史,胰岛素的生物合成,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用,释放入血液 基础分泌量:24U,进餐刺激:24U Ca+增加微管微丝活动,加速细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,胰岛细胞的种类,胰岛素的分泌时相,第一时相:快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱 第二时相:延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其 峰值位于刺激
5、后30分钟左右 第三时相:对葡萄糖失敏期 延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下 降、胰岛素分泌减少的阶段,但对其他刺激 物仍有反应,胰岛素分泌时相的相关因素,由不同的细胞分泌 由不同部位的细胞分泌 存在两种不同的分泌机制 葡萄糖刺激,影响胰岛素释放的因素 I,营养物 葡萄糖:有效刺激阈浓度:4mmol/L(72mg/dL),最佳 反应浓度范围:5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸:能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。 神经系统 植物神经系统:交感神经兴奋,升糖激素释放增大, 血糖升高;副交感神经(迷走神经)兴奋时,如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大,血
6、糖下降 中枢神经 神经肽,内分泌激素 胰岛激素:胰岛素、胰升血糖素、生长抑素; 胃肠激素:胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽; 其它升糖激素:生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等 药物:如离子通道活性剂 钾离子通道激动剂:如多种降压药、长压定、利尿剂 钾离子通道阻滞剂:如磺脲药; 钙离子通道激动剂 钙离子通道阻滞剂:如心痛定、尼莫的平、尼群的平等,影响胰岛素释放的因素 II,其它: 饥饿:糖代谢减慢,胰岛素分泌减少 运动:使外周组织对胰岛素的敏感性增强,胰岛素分泌减少; 年龄:衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降,胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,胰岛素的代谢与分解,胰岛素不与血浆
7、蛋白结合,但同胰岛素抗体结合, 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。 胰岛素的循环半衰期是4-5分钟 胰岛素主要在肝脏和肾脏清除,流经肝脏的胰岛素 约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组 织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素 促进: 葡萄糖氧化,葡萄糖代谢,降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,胰岛素 受体,胰岛素刺激合成GLUT- 4转运葡萄糖进入细胞,细胞核内合成,细胞膜,GLUT-4,胰岛素抵抗,肝
8、糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因,并贯穿于疾病的始终。在糖尿病诊断之前数年,就已经出现了胰岛素抵抗。胰岛细胞功能衰竭才使糖尿病显露出来。,NGT,胰岛素抵抗 肝脏产生葡萄糖 内源性胰岛素,餐后血糖 空腹血糖,典型糖尿病诊断,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA
9、 Vol. 26 P771, 1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,UKPDS研究中的HbA1c,Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.,横切面中位数 (7.0% 和 7.9%),9,8,7,6,正常范围上限6.2%,0,0,3,6,9,随机化分组后的年数,12,18,传统治疗组,强化治疗组,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位数 (%),6-3,UKPDS提示:长期血糖控制失控,UKPDS Group
10、Lancet. 1998,352:837-853,入选年数,传统 格列苯脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素,UKPDS: 传统治疗不能长久稳定控制血糖,细胞功能进行性地降低,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.,1999 PPS,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断时间(年),8,10,12,6,7,8,9,HbA1c(%),0,细胞功能%,-4,-2,0,2,4,6,诊断时间(年),8,10,12,6,7,8,0,细胞功能,HbA1c,50%,在2型糖尿病
11、中,胰岛素抵抗和-细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺 -细胞,胰岛素抵抗,高血糖,胰岛-细胞去颗粒化 减少胰岛素含量,脂肪组织,降低GLUT4活性 减少葡萄糖活性,,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素低,增加葡萄糖生成,血浆FFA,TG,TG,抵抗素,TNF,仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标, 7.0%, 7.0%, 6.5%, 6.5%,NHANES 19992000 (US)1,CODE-2 (Europe)2,1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28,36%,64
12、%,31%,69%,患者HbA1c达标率并没有改善,Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342,*Patients achieving goals for HbA1c, blood pressure and total cholesterol,Patients achieving goals for HbA1c blood pressure and total cholesterol in NHANES III (19881994) versus NHANES (19992000),?,为什么血糖达标率那么低?,Patients achieving trea
13、tment goals in the Steno-2 Study,HbA1c 6.5%,TC 175 mg/dl,TG 150 mg/dl,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,Mean follow-up = 7.8 years,15%,3%,72%,22%,58%,46%,46%,19%,72%,60%,Gaede MD, et al. New Engl J Med 2003; 348:383393,?,糖尿病治疗失败的原因,胰岛素应用不足是其中主要原因之一 医生对病人的细胞功能缺陷估计不足 盲目使用促使胰岛细胞衰竭的药物 应该应用胰岛素的没有
14、使用 应用胰岛素的没有按照规则使用 病人对于使用胰岛素存在误区,美国胰岛素的使用情况,50以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅12次,而不是每天34次 更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛素 应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH,忽略了补充基础胰岛素的重要性,我国胰岛素的使用情况,胰岛素的使用率远远低于美国 医生对于首诊的2型糖尿病病人多使用口服降糖药物。 糖尿病病人对用使用胰岛素有恐惧感和诸多误解 诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期 用了胰岛素就再也离不开了 注射的痛苦等等,胰岛素治疗与T2DM,提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素,成为当前的一大潮流。 初诊为2
15、型糖尿病的病人,只是部分病人需要,而不是每一个病人都需要。 需要胰岛素治疗的病人,也不是都需要强化治疗。,胰岛素泵基础胰岛素的重要,持续性皮下胰岛素输注(CSII) 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量 人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,细胞功能和基因复制 受细胞表面受体和核受体控制,Hyperglycaemia (glucose toxicity),* FFA = free fatty acids,-cell,Insulin Resistance,Factors that ma
16、y drive the progressive decline of -cell function,Elevated FFA* (lipotoxicity),Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:40474058. Ludwig DS. JAMA 2002; 287:24142423.,Treating type 2 diabetes is not just about hyperglycaemia,Typical type 2 diabetes patient,Not at target HbA1c 7% (ADA)1,
17、2 Cardiovascular disease risk factors present1,2,1Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 2Petzoldt R, et al. Diabetes 2004; 525(Suppl. 2):A142.,HbA1c,血糖控制的金标准是HbA1c。 HbA1c可较好地反映此前23月血糖的平均水平,真实、确切地反映血糖控制的有效程度。 HbA1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中。,UKPDS提示,HbA1c每下降1% 微血管并发症下降35%,Correlation of HbA1c concen
18、tration with rates of diabetic complications,Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 5054 at diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years Error bars = 95%CI,60,80,100,120,140,160,Mean HbA1c concentration (%),Adjusted incidence rate per 1,000 person years (%),5,6,7
19、,8,9,10,11,Any diabetes-related endpoint,40,20,0,Stratton IM, et al. UKPDS 35. Br Med J 2000; 321:405412.,*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease,Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA1c,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,21%,P 0.0001,Any diabete
20、s-related endpoint,21%,P 0.0001,Diabetes- related death,14%,P 0.0001,All cause mortality,14%,P 0.0001,Myocardial infarction,12%,P = 0.035,Stroke,43%,P 0.0001,Peripheral vascular disease*,37%,P 0.0001,Microvascular disease,19%,P 0.0001,Cataract extraction,Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. Br
21、 Med J 2000; 321:405412.,Observational data for a 1% decrease in HbA1c,ADA, ACE ,IDF and CDS glycemic goals,1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine P
22、ract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716730.,NA,110150,Bedtime plasma glucose, 140, 180,Postprandial plasma glucose, 110,90130,Fasting/preprandial plasma glucose,Biochemical index,ACE3,ADA1,2,IDF4 (Europe),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.
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