抗生素类药物的分析.ppt
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1、抗生素药物的分析,一 概述 抗生素定义 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 -在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 -对宿主不会产生严重的毒性 应用 抑制病原菌的生长-用于治疗细菌感染性疾病 具有抗肿瘤活性-用于肿瘤的化学治疗 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗,而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,细菌感染疾病治疗中常用的抗生素: -内酰胺抗生素(青霉素、头孢霉素) 四环素类(四环素、土霉素、金霉素)及氯霉素类抗生素(氯霉素、甲砜霉素) 大环内酯类抗生素等(红霉素、阿奇霉素) 氨基糖甙类抗生素(链霉素、庆大霉素),-内酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics 结构
2、-内酰胺环:四原子内酰胺环的抗生素, -内酰胺抗生素的分类 青霉素(西林)类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins), 结构特征,位酰氨基并合杂环 内酰胺环 2位羧基,back, 青霉素 Benzylpenicillin(苄青霉素,青霉素G (Penicillin G),盘尼西林) 结构和化学名,(2S,R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯 乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸,青霉素G,注射用青霉素是青霉素G(benzylpenicillin)的钠盐,不能口服,因为胃中强酸会导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性。 青霉素
3、G钠外观:白色结晶性粉末;无臭或微有特异性臭;有吸湿性;遇酸碱或氧化剂等即迅速失效。 溶解性:在水中极易溶解,在乙醇中溶解,在脂肪油或液体石蜡中不溶。,药物的性质 酸性:有机酸(pKa2.652.70) 旋光性:青霉素家族分子都有三个手性碳原子,头孢家族有两个 紫外吸收特性:头孢家族有共轭的母环,青霉素家族一般有苯环取代基 -内酰胺环不稳定:四元内酰胺环,张力比较大,鉴别试验,呈色反应: 与羟胺作用生成羟肟酸,与铁离子呈色。 类似于肽键反应,双缩脲反应和茚三酮反应 钾钠离子的焰色反应 普鲁卡因青霉素有芳伯氨基,可以发生重氮化-偶合反应,生成红色染料沉淀。 光谱法:包括红外吸收光谱(IR)和紫外
4、吸收光谱(UV) 色谱法:与对照品的高效液相色谱(HPLC)和薄层色谱(TLC)的保留时间和比移值一致,特殊杂质的检查,内源性过敏原:可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合,生成的高分子聚合物(青霉素过敏的原因)。 外源性过敏原:主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白质多肽类杂质。 有关物质和异构物:使用液相色谱,以样品加流动相稀释后作对照品检查。,含量测定,碘量法:采用剩余碘量法测定,以标准对照法计算含量。 电位配位滴定法:青霉素碱水解产物可以与二价金属离子形成配合物,故采用碱水解后用硝酸汞进行滴定。 紫外可见分光光度法:青霉烯酸在320nm360nm有强吸收,
5、外标法测吸光度。 高效液相色谱法:发展最快的分析方法,使用反相的HPLC法,以外标法作标准曲线计算含量。,氯霉素Chloramphenicol,【外观】氯霉素为白色或者微带黄绿色的针状,长片状结晶或结晶性粉末,味苦,熔点149 152 比旋度+18.5+21.5,性质稳定,能耐热,水溶液在中性、弱酸性条件下比较稳定,强碱强酸下水解。,D-苏型-(-)-N-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,氯霉素Chloramphenicol,【鉴别】显色反应 吸取供试品溶液、对照品溶液、空白溶液各1ml,加1%氯化钙溶液3ml与锌粉50mg,置水浴上加热10min,倾取上清液,加苯甲酰氯约0.1ml,立
6、即强力振摇1min,加三氯化铁试液0.5ml与氯仿2ml,振摇。供试品溶液和对照品溶液水层均显紫红色,空白溶液水层未显紫红色。,氯霉素的杂质检查,相关物质(氯霉素二醇物,对硝基苯乙酮)的检查 残留溶剂(甲醛、乙醇)的检查,氯霉素Chloramphenicol,【检查】 有关物质(氯霉素二醇物,对硝基苯乙酮)用流动相定量稀释,作为供试品溶液;另取氯霉素二醇物对照品与对硝基苯乙酮对照品适量,用流动相溶解稀释成每1ml中含氯霉素二醇物5g与对硝基苯乙酮5g的混合溶液,作为杂质对照品溶液分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算,含氯霉素二醇物不得过1.0%,含对硝基苯乙酮不得过0.5%。,
7、氯霉素 Chloramphenicol,【检查】 残留溶剂 (甲醛、乙醇) 高效液相色谱:加二甲亚砜溶解并稀释至刻度,作为供试品溶液;另精密取甲醛、乙醇,加二甲亚砜溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照残留溶剂测定法测定,使用紫外检测器,按外标法计算,含甲醛、乙醇应符合规定。 毛细管色谱:柱温40-100,常以氮气为载气,采用火焰离子化检测器。,氯霉素 Chloramphenicol,【含量测定】 高效液相色谱法测定 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以水-甲醇(68:32)为流动相; 检测波长为277nm; 用流动相定量溶解稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,精密量取10l注入液相色谱
8、仪,纪录色谱图;另精密称取纯氯霉素对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C11H12Cl2N2O5的含量。 还可以采用毛细管电泳和质谱联用(CE-MS):氯霉素有两个氯原子,在质谱上具有较强的负离子响应。,四环类抗生素,【定义】由放线菌产生的一类广谱抗生素包括金霉素、土霉素、四环素等 盐酸四环素Tetracycline Hydrochlorid 【性状】 本品为黄色结晶性粉末;无臭,味苦;略有引湿性;遇光色渐变深,在酸性条件下不稳定,碱性溶液中易破坏失效,可以与金属离子形成不溶的螯合物。,盐酸四环素 Tetracycline Hydrochlorid,抗菌谱:四环素为广谱抗生素,用
9、于G+和G-引起的感染 抗菌机理:作用于30S亚基,抑制蛋白质的合成 不良反应:消化道刺激,牙齿骨骼钙黄沉积 结构特点:含有并四苯的基本结构,盐酸四环素 Tetracycline Hydrochlorid,【鉴别】 用薄层层析快速鉴别四环类抗生素 pH为8.3的5%的EDTA-2Na溶液调制硅藻土G板为薄层固定相,以0.02mol/L的氢氧化钠的丙酮溶液为展开剂,将样品和对照品一起展开,通过计算比移值鉴别。 与钙镁离子形成沉淀; 与铁离子形成红色络合物; 与铝离子形成黄色络合物。,盐酸四环素 Tetracycline Hydrochlorid,【检查】 有关物质(土霉素0.5%、4-差向四环素
10、3.0% 、盐酸金霉素1.0% 、脱水四环素0.5%和差向脱水四环素0.5% ) 液相色谱法 用0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液(临用现配),作为供试品溶液;精密量取2ml,置100ml量瓶中,用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液10l注入液相色谱仪,按峰面积计算。,四环素,无菌检查 经薄膜过滤法处理后,用0.1%无菌蛋白胨水溶液冲洗,并配制成每1ml中含供试品30mg的供试品溶液,以大肠埃希菌作为阳性对照菌,培养两周,菌落数目应符合规定。,盐酸四环素 Tetracycline Hydroch
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