抗结核病药与抗麻风病药.ppt
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1、第45章 抗结核病药与抗麻风病药,Drugs Used for Tuberculosis and Leprosy,山西医科大学张明升,第一节 抗结核病药,Tuberculosis, remains the 1 cause of death due to infectious diseases worldwide, is caused by Mycobacterium tuberculosis. Mycobacteria tuberculosis are characterized by: Slow growth Considerable resistance to many drugs Lip
2、id-rich cell walls not easily penetrated Residing in environments inaccessible within macrophages or fibrosis or caseous focus,抗结核病的“一线”和“二线”药物,Antituberculosis drugs can be divided into two major categories, based on their efficacies and toxicities. “First-line” drugs: isoniazid, rifampin (and anal
3、ogs: rifapentine, rifandin), ethamtutol, streptomycin, and pyrazinamide “Second-line” drugs: ofloxacin, ciprofloxacin, ethionamide, aminosalicylic acid, cycloserine, amikacin, kanamycin, and capreomycin.,一、 常用抗结核病药,一线药物:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。 二线药物:氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、对氨水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素。,异烟肼 Isoni
4、azid,又名雷米封(rimifon),为目前治疗各种结核病的首选药。 疗效高、毒性小、口服方便、价格低廉。,异烟肼的抗菌作用,对结核杆菌的最小抑菌浓度为0.025g0.05g/mL,10g/mL具有杀菌作用;大于500g/mL才可抑制其他细菌的生长。 增殖期结核杆菌对isoniazid较静止期敏感。 结核杆菌对单用isoniazid易产生耐药性。 应与其他抗结核病药合用以增强抗结核病疗效,缩短疗程,防止或延缓耐药性的产生。,异烟肼的抗菌作用机制,其抗菌机制较复杂,尚未完全明了。 Isoniazid使结核杆菌细胞壁的脂质减少,细胞壁的屏障作用降低。 可能为抑制分枝菌酸(mycolic acid
5、)的合成。分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分,是结核杆菌细胞壁的主要组分,因此isoniazid选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。,异烟肼的体内过程 (1),穿透能力强即跨膜能力强 药物的吸收、分布主要取决于其跨膜能力,因此: 1.口服易吸收,吸收率为90。 2.体内分布广泛,Vd值为0.61L/kg。易容宿结核菌的组织如脑脊液、胸腹水、关节腔、肾组织药物含量较高,脑膜炎时脑脊液中isoniazid浓度与血浆相近。 易穿透细胞膜而作用于细胞内的结核杆菌。 能渗入纤维化或干酪样的结核病灶内。,异烟肼的体内过程(2),在肝乙酰化而失活 在肝乙酰化速度有种族遗传的差别,有快、慢两种代谢型。 快者1/
6、2为70 min,慢者1/2为25 h。 在黄种人中,慢代谢型占1020,在黑人和白人中慢者约占50。,异烟肼的临床应用,各种类型结核病的首选药 常与其他抗结核病药合用 单用适用于结核病的预防,异烟肼的不良反应,在常用治疗量时不良反应较少,大剂量时或慢代谢型病人较易出现不良反应。 其不良反应的发生率约为5.4,其中皮疹2,发热1.2,黄疸0.6,外周神经炎0.2。,异烟肼的不良反应之 神经系统毒性,表现:周围神经炎:表现为手、脚麻木等。 中枢神经系统症状:眩晕、失眠等。 嗜酒者、儿童、营养不良者更易出现神经毒性。 机制:Isoniazid化学结构与维生素B相似,其神经毒性可能与其增加维生素B排
7、泄,竞争性抑制B参与的神经递质的合成有关。 预防:用isoniazid治疗结核病时可同时预防性应用维生素B ,否则每日5mg/kg isoniazid周围神经炎发生率可达2,大剂量时可高达1020。 急性中毒的救治:Isoniazid大剂量中毒可用等剂量的维生素B对抗。,异烟肼的不良反应之 肝损伤及其他,用药期间可出现转氨酶升高、黄疸、多发性肝小叶坏死。 皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜酸白细胞增加、血小板减少、口干、上消化道不适等。 肝功不良、癫 、精神病患者及孕妇慎用。,药物相互作用,含铝的抗酸药可干扰isoniazid 的吸收。 Isoniazid具有肝药酶抑制作用,可减慢香豆素类抗凝药、ph
8、enytoin sodium、theophylline、carbamazepine、sodium valproate等药的代谢。 Rifampin和ethanol可增强isoniazid的肝毒性。,利福平 Rifampin,为利福霉素(rifamycin)的人工半合成衍生物,又名甲哌利福(力复)霉素。,利福平的抗菌作用之 抗菌谱,抗菌谱广 结核杆菌、麻风杆菌 对革兰阳性菌尤其耐药性金葡菌有强大的抗菌作用 对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。,利福平的抗菌作用之抗菌作用强度,最小抑菌浓度为 0.1g0.8g/mL 0.005g2g/mL即可抑制结核杆菌生长 4g/mL可抑制大多数分枝
9、杆菌。 抗结核杆菌强度与isoniazid相当。,利福平的抗菌作用之抗结核菌特点,对静止期和繁殖期细菌均有效。 可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结核杆菌。 可增强异烟肼和链霉素的抗结核杆菌作用,并延缓耐药性的产生。 与其他抗结核病药之间无交叉耐药现象。,利福平的抗菌作用之机制与耐药性,特异性地抑制敏感微生物的依赖DNA的RNA多聚酶,而阻碍其mRNA的合成,其结合点为该酶的亚单位。 对人体细胞的此酶无影响。 微生物对单用rifampin可迅速产生耐药性,这与其作用靶点基因突变有关。,利福平的体内过程 吸收与分布,穿透力强。 口服吸收良好,食物可减少其吸收; 广泛分布于各组织和体液,体内大部分组织和
10、体液内均可达到有效抗菌浓度; 能进入细胞内、结核空洞内和痰液中。,利福平的体内过程 代谢与排泄,主要在肝脏代谢,代谢物去乙酰基利福平有一定的抗菌活性。 对肝药酶有诱导作用。 利福平及其代谢物经胆汁排出,可形成肝肠循环,胆汁中药物浓度较高。 约60的药物从粪便,30从尿中排出体外,其中少半为原形药物。,利福平的体内过程 药动学参数,吸收率可达90以上。 Tmax为24 h。 口服600mg,Cmax可达7g/mL,但个体差异较大。 Vd值为1.0 L/kg。 t1/2约为1.55 h。 其肝药酶诱导作用,可加快自身的代谢,服药2周时其t1/2可缩短40。,利福平的临床用途,各种类型的结核病:是目
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