抗菌药物治疗评价.ppt
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1、1,抗感染药物治疗评价,徐州医学院药学院 汪建云,2,抗菌药物发展简史,抗菌药物是治疗感染性疾病的最重要武器之一,更新发展非常快。 国内从建国前、建国初期、80年代由感染性疾病引起死亡率出现高、降低、又升高的变化 耐药性的产生 中华医学会制定抗菌药物临床应用指导原则,3,常用的抗菌药物,内酰胺类(青霉素类、头孢菌素等) 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类、林可霉素和多肽类 抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类及氯霉素类 喹诺酮类抗菌药 磺胺类药 人工合成抗菌药物 呋喃类抗菌药,4,1常见致病菌的分类,革兰阳性菌 球菌 需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠) 厌氧菌(消化球、消化链) 无芽胞杆菌 需氧或兼性厌氧
2、菌(李斯特、分枝、棒状) 厌氧菌(双歧、丙酸) 产芽胞杆菌 需氧菌(炭疽、腊样) 厌氧菌(破伤风、肉毒、艰难),5,革兰阴性菌 球菌 需氧菌(奈瑟菌) 厌氧菌(韦荣球菌) 球杆菌(莫拉菌) 杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌(埃希、志贺、 沙门、克雷伯、肠杆菌属) 弧菌科细菌(弧菌属、气单胞) 绝对需氧菌(葡萄糖非发酵菌:铜绿、不动) 绝对厌氧菌(拟杆菌、梭杆菌) 其他(布鲁菌、军团菌、螺杆菌),6,抗菌药物 -内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,机制:内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白()结合而抑制细菌细胞壁的合成,同时激活自溶酶。选择性好,是最重要的一类抗感
3、染药物 G+:稳定扩散, G-:菌体外膜专一性孔蛋白通道(OmpF,OmpC),7,1抗菌药物的分类及作用部位 2常用抗菌药物的药效学特点,内酰胺类 青霉素类 天然青霉素:青霉素钠盐甙钾盐 耐青霉素酶青霉素:甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 、双氯西林 广谱青霉素: 氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素: 羧卞西林、哌拉西林 革兰阴性菌青霉素:美西林 头孢菌素,8,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素() 第二代头孢菌素 头孢呋辛(西力欣) 第三代头孢菌素 头孢噻肟(凯福隆) 头孢哌酮(先锋必) 头孢三嗪(罗氏芬) 头孢他啶(复达欣) 第四代头孢菌素 头孢吡肟(马斯
4、平),9,常用品种名称 药效学特点 其他内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌,对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌,对脆弱类杆菌有效 单环类 氨曲南(君刻单) 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌,窄谱,耐酶 碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌(但对MRSA、屎肠球菌、 (泰能) 洋葱假单胞菌及嗜麦芽 美罗培南(美平) 窄食单胞菌效差),10,内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(棒酸) 舒巴坦(青霉烷砜) 他唑巴坦,11,常用品种名称 药效学特点 大环内酯类 抗菌谱窄,与青霉素相似 红霉素 治疗军团菌肺炎的首选药物 罗红霉素 抗菌活性与红霉素相似,胃肠道反应少 克拉霉素 对金葡菌、链球菌的抗菌
5、活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似,半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广,组织中浓度高 (肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞),12,大环内酯类抗生素 1. 作用机制: 与细菌核蛋白体50S亚基结合,影响蛋白质合成 2. 耐药机制: 改变靶位蛋白 ;产生灭活酶 ;降低抗生素在菌体内的积聚 (摄入减少 、外排增多),13,常用品种名称 药效学特点 氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌 链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似,抗铜绿
6、假单胞菌略差 但耳、毒性较低 阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用,氨基糖苷类,14,氨基甙类抗生素 1. 作用机制 进细菌细胞入后,多环节影响蛋白质合成 2. 耐药机制 氨基糖苷类钝化酶的产生 ;药物累积的减少 ;核糖体结合位点的改变 3. 不良反应 耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应,15,常用品种名称 药效学特点 四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染 氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染 林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染 糖肽类抗生素 万古霉素 抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物 去甲万古霉素 壁霉素(teicoplanin) 抗菌活性
7、强于万古霉素 抗菌谱广、安全性好 硝基咪唑类 抗结核药 抗真菌药,16,氟喹酮酸类 氟喹诺酮类药物是20世纪80年代上市的广谱类抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对+菌和-菌均有较明显的 (抗菌后效应 ) 1. 作用机制 DNA回旋酶- 抗革兰阴性菌 DNA拓扑异构酶抗革兰阳性菌 属于广谱杀菌药,17,常用品种名称 药效学特点 喹诺酮类 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性,对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长,可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好,抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G
8、+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物,18,谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 磺胺, 甲氧苄啶,磺胺类及其它,作用机制: 影响叶酸代谢,19,抗菌药物作用机制,作用部位 抗菌药物 抑制细胞壁合成 内酰胺类、万古霉素、异烟肼 干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基 糖苷类、 林可霉素类 抑
9、制核酸合成 喹诺酮类、利福平 影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,20,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,21,抗菌药物的不良反应,(1)毒性反应 神经精神系统 1)脑病- 青霉素 2)第八对脑神经损害氨基糖苷类 3)周围神经病变 异烟肼,乙胺丁醇 4)神经肌肉接头阻滞氨基糖苷类 5)精神症状喹诺酮类 甲硝唑:共济失调。 肝脏毒性 四环素、氯霉素、无味红霉素、利福平、异烟肼、两性霉素、酮康唑,22, 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素、磺胺类 血液毒性 氯霉素、
10、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮,23,(2)过敏反应 皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹,但以青霉素、磺胺药多见 药物热 一般在用药后712天,为弛张热或稽留热型, 主要诊断依据为: 1)应用抗菌药物后感染得到控制,体温下降后再上升; 2)虽有发热,但一般情况良好,不能以原有感染或继发感染解释; 3)尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现; 4)停用抗菌药物后,体温在12天内迅速下降或消退,24,(3)二重感染 二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染,多为耐药金葡菌、表葡菌,某些G-杆菌 (铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等)、真菌和厌氧菌。 (4)细菌
11、耐药性 1)产生灭活酶 2)药物不能有效到达其靶部位(壁、膜) 3)细菌的抗菌药物靶位改变 4)改变代谢途径:磺胺类耐药,25,三、抗菌药物的临床应用 目的:在全面了解机体、抗菌药与病原体三者的基本情况和相互关系的基础上,安全有效的应用抗菌药,使病人在冒最小的风险小,获得最大的治疗效益。 1.治疗性应用的选择依据 2.预防性应用原则 3.联合用药的有关问题,26,1.治疗性应用的选择依据 结合诊断、细菌敏感性、病人机体状况、病情轻重、药物不良反应等各方面来考虑,才能得到良好的效果。 1)适应症的选择 2)抗菌药的选择 3)抗菌药剂量、疗程与用法的选择 4)应用抗菌药治疗过程中应注意的问题,27
12、,1)适应症的选择: 现有抗菌药对细菌、立克次体、螺旋体、放线状菌、肺炎支原体、沙眼衣原体感染效果好;对真菌感染也有一定的疗效;但对病毒(包括和病毒)感染疗效不理想。,28,抗菌药主要用于: 细菌感染,如细菌感染的支气管炎、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、泌尿道感染、胆道感染、烧伤合并感染、蜂窝织炎、丹毒淋巴管(结)炎等;立克次体感染的斑疹伤寒、恙虫病;肺炎支原体感染的肺炎、衣原体感染的沙眼和鹦鹉热,螺旋体感染的钩端螺旋体病和梅毒,以及曲菌、白念珠菌、隐球菌引起的真菌感染等都可选用适当的抗菌药。有些感染在外科手术治疗基础上,辅以抗菌药治疗,也可提高手术安全性和治愈率,如阑尾炎、胆囊炎、肝脓肿、气性环疽
13、及手部感染等手术前、后应用抗菌药,也有良好的效果。,29,抗菌药不宜用于下列情况: ()病毒性感染 ()发热原因不明 ()皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤口化脓等,30,2)抗菌药物的选择: A)病原体对抗菌药的敏感性 按照疾病主要病原菌的一般规律选药 泌尿道感染主要为大肠杆菌或其他G-杆菌感染,故常首选口服抗菌药如复方新诺明(SMZTMP)、氨基甙类抗生素或氟喹酮酸类药; 亚急性心内膜炎主要为草绿色链球菌感染,常选用氨苄青霉素加氨基甙类; 痈、急性骨髓炎主要为葡萄球菌感染,常选青霉素类、红霉素或洁霉素; 急性蜂窝织炎,丹毒主要为溶血性链球菌感染,常选用青霉素; 肠道穿孔所致的急性腹膜炎,主要
14、是大肠杆菌肠球菌和厌氧菌引起的混合感染,则常用联合用药等。 流行性脑脊髓膜炎选用磺胺嘧啶,结核病选用利福平、异烟肼及乙氨丁醇等。,31, 根据细菌学检查(血、痰、脓液等培养)及药物敏感试验结果进行选药,如败血症、心内膜炎等 该方法针对性强,但缺点是不够及时。临床上一般都先按病原体致病的一般规律给药,然后根据治疗结果,需要时配合细菌培养或药敏试验,适当地更换抗菌药。 B)根据抗菌药的体内药动学特点 药物与病原体接触后才能产生抑菌或杀菌的效果,药物必须通过口服或注射吸收到体内。转运到感染组织,才能发挥作用。,32,3)病人年龄、体质和肝肾功能状态: A)年龄:抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系
15、四环素类-四环素牙; 氯霉素-灰婴综合征; 磺胺类-新生儿核黄疸; 氟喹酮酸类-儿童及青少年软骨损害 氨基甙类儿童、老人致第八脑神经损害 庆大霉素+第一代头孢菌素-肾毒性发生率明显增加 氟喹酮酸类-中枢神经系统反应在老年人增加。,33,3)病人年龄、体质和肝肾功能状态: B)孕妇:四环素及利福平可致畸胎,妊娠后期使用四环素可导致胎儿牙齿及骨发育不良,孕妇静脉滴注较大剂量四环素易引起脂肪肝等,妊娠期长期使用氨基甙类抗菌药,可引起胎儿第脑神经损害。氟喹酮酸类可通过胎盘亦不宜选用。 C)过敏体质:抗菌药常可引起过敏反应,青霉素类过敏发生率最高,链霉素过敏者死亡率较高。,34,3)病人年龄、体质和肝肾
16、功能状态: D)肝肾功能状态:应注意药物对肝肾有无损害,另一方面应注意药物代谢的可能变化,从而调整用药方案。 对肝脏有损害的抗菌药: 四环素类:偶见致死性肝脂肪化; 红霉素酯化剂:郁胆、肝细胞损害; 利福平(乙烟肼):转氨酶升高,郁胆及肝细胞损害; 氯霉素:偶见肝细胞性黄疽; 两性霉素,35,对肾脏有损害的抗菌药: 氨基甙类抗菌药:直接肾小管损害,近曲小管较明显; 多粘菌素类:急性肾小管坏死; 万古霉素:可逆性肾功能不良; 两性霉素:肾小管变性坏死,远曲小管受损更明显; 头孢菌素类:第一代头孢菌素多有肾损害,以头孢噻啶最常 见,主要是肾小管损害,与氨基甙类合用可加 强肾毒性。 四环素类:不常见
17、。过期变质的四环素可损害近曲肾小管重 吸收功能,引起范康尼综合征; 青霉素类:肾毒性小,可能属过敏性。 磺胺类:易析出结晶,导致血尿。 氟喹酮酸类:有报告可引起间质性肾炎。,36,4)常用抗菌药的合理应用: “一线药” 青霉素:感染性心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、炭疽、气性坏疽、厌氧菌感染(脆弱杆菌类除外)、梅毒、鼠咬热、钩端螺旋体、肺炎球菌和B溶血性链球菌首选药; 四环素和氯霉素:耐药菌株增加,应用范围逐渐缩小。四环素主要用于立克次体、布鲁菌、支原体、军团菌、霍乱、回归热等;氯霉素主要用于伤寒等沙门菌属、厌氧菌、立克次体等。对咽痛、菌痢、尿路感染、呼吸感染等无效;,37,大环内酯类:用于轻中度
18、感染如皮肤软组织感染、支原体、衣原体呼吸感染等,大剂量红霉素对军团菌病首选。还可用于弯曲菌属感染、软下疳、百日咳等; 氨基糖甙类:耳肾毒性,主要用于严重G-杆菌感染、感染性心内膜炎等。不宜作为轻症感染或尿路感染的首选药物 头孢菌素类除第一代、某些第二代以及口服制剂外,一般不首选; 处理尿路感染、肠道感染、轻中度呼吸道感染等时,可选用SMZ+TMP以及氟喹酮酸类;氧氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星等可渗入人体组织和细胞内,所以治疗伤寒、前列腺炎效果较好。,38,3)抗菌药剂量、疗程与用法的选择 A)剂量:抗菌药的用量主要根据细菌的敏感性及病人的药物代谢动力学过程决定,血中的抗菌药浓度应比细菌的最低抑菌
19、浓度高倍,最好倍以上;在肝、肾功能不全的病人则需要剂量个体化;使用抗菌药时,常首次加倍,以便血药浓度迅速达有效浓度,给病原体以致命性打击;在严重患者,常需注射给药,采用静脉滴注者,还需加负荷量,使血药浓度迅速达到有效的治疗水平。,39,B)疗程及次数: 病人情况好转,且病情不易迁延的急性感染,一般在感染控制后天左右即可停药。如病人抵抗力差,且病情易迁延的急、慢性感染应根据不同的情况,适当延长疗程,以免疾病复发。给药间隔可根据半衰期或是否有效作用。 给药次数:为保证药物在体内能最大地发挥药效,杀灭感 染灶病原菌,应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素
20、、克林霉素等消除半衰期短者,应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外) 。,40,C)给药途径: 全身给药:口服、静脉注射、滴注给药等; 局部用药 皮肤用药,易致过敏,应尽量少用。局部用药可考虑用于下列情况:()血液供应较少的部位(如关节腔)感染,如全身用药时,分布到该处药过少者;()细菌对全身用药时达到的药物浓度不敏感,要求局部提高浓度者;()细菌对常用抗菌药的较高浓度仍不敏感,需要用量较大的抗菌药(如杆菌肽及多粘菌素)才敏感的局部感染,采用局部用药时可减轻毒性。,41,4)应用抗菌药治疗过程中应注意的问题 在应用抗菌药治疗过程中,要密切观察药物治疗效果和不良反
21、应,急性感染性疾病一般观察天,慢性感染性疾病则应延长观察时间,如疗效不佳时,应从几方面考虑: A)抗菌药的选择是否恰当,如细菌对该药不敏感,应予更换。 B)是否剂量不足或给药途径不当。 C)化脓性病灶未被发现或处理,如脓肿未引流,胆道阻塞未解除等。 D)病人的情况太差,如失水、贫血、酸碱平衡失调等。 E)是否诊断错误,病人非感染性疾病或非细菌性感染引起,故抗菌药治疗无效。,42,换药 一般最初72h内不宜换药;如72h效果不明显,及时换药,并根据药敏实验调整用药。不宜同一类药物之间替换。,43,抗菌药物药效学与药代动力学分类,44,范围:氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义:当血药浓度超过MIC甚
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