第20章药物制剂新技术ppt课件.ppt
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1、1,药物制剂新技术,广州中医药大学 中药药剂教研室,【学习目的与要求】 1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术:固体分散技术;脂质体制备技术; 2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法 3.了解其他新技术(磁性制剂、 前体制剂)应用价值;,第一节 概 述,常释系统:偏重制剂工艺、表观质量、理化性质 长效与靶向系统:偏重剂型因素与体内动态研究的精密化给药系统,关注剂型中的药物在体内的: 定向、定量、恒速、控速, 高效、速效、长效。,长效系统: 缓释系统:用药剂学手段使药物在体内缓慢非恒速一级释放; 控释系统:具缓释系统特点,更精密化的缓慢恒速释药过程 靶向系统: 根据生理
2、特征设计:定向性,药物在病灶部位定向释放发挥最佳药效。,四种给药体系长期共存 依据药物性质和需要制备各种剂型 药剂学手段:物理、化学、机械等方法、,药物新技术,环糊精包合技术 微型包囊技术 固体分散技术速效制剂 长效制剂 靶向给药系统,第二节 环糊精包合技术,一、 环糊精性质: 二、 CD包合的作用 三、 CD包合物的制备 四、 CD包合物的质量评定,一、结构特点与性质: 主分子: 环状中空圆筒形的立体结构,空腔(0.61nm) 客分子: 容纳 疏水性药物或基团 两端开口处亲水性:又能以分子形式溶解在水中。 分子胶囊: 一个环糊精分子类似一个药用空胶囊,环糊精种类: -CD、 CD、-CD 应
3、用: -CD在大量生产和包含能力上较CD、-CD要优越得多。价格也较低,但后两者在水中的溶解度要比CD优,价格也较贵。 因此,如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以-CD为优; 如果是研究环糊精包合物方面,仍以CD应用最多。,二、CD包合的作用 1. 增加稳定性; 2 .增加溶解度 3. 液体药物粉末化 4. 掩盖不良气味 5. 调节释药速率 6. 提高生物利用度,三、CD的制备,(一)饱和水溶液法: 方法步骤: 1。CD +水 饱和溶液; 可溶性药物 难溶性液体 难溶性药物有机溶剂溶解,2。CD含药溶液搅拌30分种以上, 得到CD包合物; 3。固体包合物滤取水洗干燥 4。液体包合物浓缩固体干
4、燥 举例:冰片CD包合物:,(二)、研磨法 CD水(1:25)研匀药物研磨成糊状低温干燥有机溶剂洗净干燥。 (三)、冷冻干燥法,四、 CD包合物质量评定,包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查: 1。X射线衍射法:以包合物X衍射新物相峰对照空白CD衍射峰的不同及峰的相对强度; 2。热分析法:,3。薄层色谱法 4。显微法 5。荧光光谱法 6。紫外分光光度法,第三节微型包囊技术,一、含义特点应用 二、囊心物与囊材 三、制备方法及制备原理 四、质量评定,一含义特点应用: (1)微型胶囊、微囊、微囊剂:用囊材(高分子材料)将囊心物(药物微粉、微滴)包裹而成药库型微小胶囊。 (2) 微囊化:制备微囊的
5、过程 (3) 包囊术:制备微囊的技术 (4) 微囊的粒径:1-5000m,通常:5-200m,2微囊的形状:粒状或圆形 3微囊的特点 (1) 具有透膜和半透膜性质: 囊心物质可借压力、PH值、酶、温度、提取方法等完全释放; 小分子透过、大分子不透过,用于酶制剂的特殊用途(防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反应), (2) 使药物长效化 ;,(3) 掩盖不良嗅味; (4) 降低胃肠道的副作用 (5) 可作为中间原料制成多种剂型, (6 ) 改善药物的可压性和流动性 (7) 使液体药物变固态, (8) 提高药物的稳定性(如易氧化药物包囊后与外界环境隔绝),3。 存在问题 (1) 平均粒径分布的精密控制
6、 (2) 囊壁的柔软性 (3) 囊壁表面电位的控制 (4) 靶点的释药速率控制 (5) 使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大; (6)制备较复杂,缺乏适合所有药物的包囊法,二、囊心物与囊材 (一)、囊心物 (芯料、核料、内相) 组成: 主药:固体、液体、油状 附加剂(稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等),(二)、囊材(包料、衣膜、壁壳、外相) 组成: 天然胶 高分子材料 半合成高分子合成材料 增塑剂 合成高分子材料,1. 天然胶类囊材: 特点: 水溶性、成膜性好、稳定; ( 1) 明胶: 水中溶解成胶体溶液,带两性电荷,等电点以上荷负电、等电点以下荷正电。可降解,无抗原性; 必须以水为介质
7、进行包囊; 无法用于遇水易分解的或水溶性药物; 用量:310%,(2) 阿拉伯胶:水中膨胀胶溶 由糖苷酸及阿拉伯酸的Ca、K、 Mg盐组成,均溶于水,油水界面羧基电离而带负电荷; 与明胶等量配合使用: 与白蛋白配合作复合囊材, 浓度:310% 含过氧化酶,故80C加热30分种再包微囊,(3) 海藻酸盐: 褐藻中稀碱提取的多糖。 利用其Ca盐不溶于水,可用CaCl2 固化成囊 灭菌易引起断键,而使粘度降低 带负电荷可与明胶配比,2 . 半合成高分子材料: 特点:粘度大,成盐后溶解度增加,易水解、故要新鲜配制、不宜高温 ( 1) CMC-Na: 水溶性, 带负电荷; 与明胶配合作复合囊材: 用量:
8、 CMC-Na(1%-0.5%)-明胶(3%)以2:1体积混合成复合囊材 与AI2(SO4)2凝聚成CMCAI成囊材,(2) MC 水溶性,粘性强, 与明胶PVP等配合作复合囊材 常用浓度:1%-3% (3) CAP: 可溶于PH6以上的水溶液与明胶可作复合囊材,其浓度(3%); 利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化,(4) EC: 水不溶性,溶于乙醇,带负电荷,常与明胶配合包囊 遇强酸易水解,故对强酸性药物不宜,3. 全合成高分子材料: 特点:成膜性及化学稳定性好 (1) PVP,PEG、PVA、聚酰胺等. (2) 可生物降解的合成聚合物: 稳定、成球性好、可注射 聚乳酸(P
9、LA)、聚碳酯、PLA-PEG嵌断共聚物等,4。囊材增塑剂:使囊膜有弹性 PG 甘油 常用量:明胶体积的1020% 邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯,三、制法,(一)物理化学法 水相分离凝 聚 法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂非溶剂法 (有机相分离) 复乳包囊法(液中干燥法),(二)化学法 界面缩聚法 辐 射 法,(三)物理法 喷雾法 喷雾干燥法 喷雾冻结法 滴入冻结法 流化床包衣或空气悬浮法 多孔离心法 静电沉积法 锅包衣法,一、物理化学法 1 .相分离凝聚法 (1)单凝聚法 方法与原理:系将药物分散于囊材水溶液中,以强电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂,凝聚剂与囊材胶粒上的水合膜中的水结合,使体
10、系中囊材的溶解度降低而产生相分离,使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊,然后利用囊材的某些理化性质使微囊固化,最终成为不可逆微囊。,1. 囊材:明胶、CAP等 2介质是水(去离子水) ; 3. 适用: 水不溶性固体或液体药物 工艺流程 1. 以明胶为囊材:,药物(囊心物) 混悬液或乳浊液 10%AC溶液 50搅拌 (调节PH3.5-3.8) 滴加60%Na2SO4 15 稀释液水洗囊 为成囊体系的3倍),分散乳化,3%5%明胶水溶液(囊材),凝聚囊,沉降囊 (可逆),15以下 37%甲醛溶液 (20%NaOH 调PH8-9) 胺缩醛反应 (明胶与甲醛交联 固化) 固化囊 (不可逆囊) 过滤、 水
11、洗至无甲醛味 微囊,以CAP为囊材 油性药物10g CAP40g 60水1600ml 液体石蜡100ml CAP混悬液 10%NaOH调 PH9.7 CAP溶解液 乳化液,乳化,乳化液 60 20%NaSO4液450ml 滴加、不断搅拌 凝聚囊 冷却至10后放置30分钟 沉降囊 加入冰醋酸10 ml、滤过 固化囊 水洗、空气中干燥 微 囊,(2)复凝聚法 方法与原理: 系利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材,将囊心物分散在囊材的水溶液中,在一定条件下,相反电荷的高分子材料互相交联后,溶解度降低,自溶液中凝聚析出成囊。,机理: (包封) (明胶)(负电荷高分子材料) (有机酸胺盐复合物(交联物
12、 桥),1. 囊材:明胶阿拉伯胶复合囊材为例: 明胶带有NH3+,-COO-只需PH值变化可达到目的 阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO- 与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。 明胶带有NH3+、-COO-又可与甲醛交联而固化 2. 复凝聚法工艺流程:,药物 2.5-5%明胶液 2.5-5%阿拉伯胶液 (混合) 分散乳化 混悬液或乳剂(O/W) 50-55OC 5%Ac溶液 调节pH4-4.5 明胶等电点以下 凝聚囊 30-40OC水稀释、用 量为成囊体系1-3倍 沉降囊,10OC以下 37甲醛液(固化剂) 20NaOH液(调节固化 所需pH8-9) 固化囊 水洗至无甲醛 微 囊 制 剂,3 、影响
13、成囊的主要因素: 单凝聚法成囊体系中介质水、明胶、硫酸钠三者产生凝聚的组成范围三元相图。 复凝聚法中的介质水、明胶、阿拉伯胶三者组成与产生凝聚现象的关系三元相图,明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图,明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图,(1) PH值: 主要因素,控制成囊pH、固化pH值 pH3.5以上形成的囊粒小 pH3,5以上形成的囊粒大 ( 2)浓度: 浓度升高,促进胶凝; 浓度降低致一定程度时不能胶凝 正、负电荷囊材浓度均应在5%或3%以下 (3)水稀释:凝聚后需用成囊体系的1-3倍量进入复凝聚区,(4). 温度控制: 温度升高不利胶凝; 温度越低越易胶凝 凝聚温度: 50-
14、55 固化的温度: 5以下 (5). 电解质:凝聚剂 强亲水性电解质:阴离子起主要作用, 胶凝作用强弱次序:SO4=C6H5O73-C4H4O62-C2H3O2-Cl- 阳离子:NaKRbNH4Li 强亲水性非电解质:乙醇、丙酮,(6)其它影响因素: 囊心物与囊材应有适当比例; 药物太少形成空囊,囊中无物; 速度: 控制PH调节时的加酸速度,使两者缓慢发生凝聚而成膜均匀; 搅拌:不断搅拌下加入阿拉伯胶使酸均匀分散.,2 . 溶剂非溶剂法 囊心物相: 水溶性、亲水性的固体或液体药物;必须不溶于溶剂相和非溶剂相 囊材相(溶剂相、内相):聚合物溶液药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶; 非溶剂相:对聚
15、合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。,溶剂非溶剂法:在某种聚合物的溶液中,加入一种对该聚合物不可溶的液体(非溶剂),引起相分离而将囊心物包成微囊。 常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘,举例: 维生素C微囊: 1. 处方(1) 处方(2) 维生素C粉 QS 维生素C粉 EC QS EC 环己烷 QS 正己烷 聚烯烃类 QS 二甲苯乙醇液 2. 制法:,1. EC 80的环己烷(囊材溶剂),维生素C,聚合物溶液,搅拌,搅拌下降至室温,EC液滴析出,VC微囊,聚烯烃类,2.,EC,二甲苯乙醇 混合溶剂,VC聚合物溶液,正己烷,滴入,聚合物析出,VC,沉淀,固化,过滤,干燥,3. 复乳包囊
16、法,阿拉伯胶 水溶液 W,EC乙酸乙酯 有机相 O,增塑剂,WO,WOW,阿拉伯胶水溶液,EC 有机溶剂相 增塑剂,乳化(W/O),水相,复乳W/O/W型,减压除溶剂,干燥,粉末微囊,二、化学法: 系指在液相中起化学反应成囊。 界面缩聚法: 机理:分散相(水相)与连续相(有机相)的界面发生单体的缩聚反应而成囊. 制备方法:,水相,水,1.6-己二胺、碱,有机相,对苯二甲酰氯,环己烷,缩聚反应,聚酰胺缩聚物 (囊材),球状膜壳形微囊,碱性,(药物),(介质、 连续相),活性剂,2. 辐射化学法: 囊材(PVA或明胶)呈乳化状态,伽马射线照射囊材使发生交联,经处理得到PVA或明胶的球状实体微囊,将
17、微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液,再干燥,得到含药微囊。,物理机械法 药物在气相中微囊化 表. 微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小 方法 适用的囊心物 粒子大小um 锅包 固体药物 600-5000 空气悬浮 固体药物 35-5000 喷雾干燥 固体药物 5600 和冻凝 液体药物,举例: 大蒜油微囊 【处方 】 大蒜油1.0g 阿拉伯胶粉0.5g 3%阿拉伯胶液4ml 明胶液40ml 5氢氧化钠液适量 10醋酸溶液适量, 37%甲醛1ml 淀粉适量,大蒜油,明胶 阿拉伯胶粉 水1ml,乳化,初乳,阿拉伯胶液,乳剂,45明胶液,45,AC调节PH4.1-4.3,包囊,凝聚囊,搅拌,冷却,
18、沉降囊,稀释,固化,固化剂,调节PH7.0-7.5,分散,干燥,大蒜油微囊,三、微型胶囊在药剂中的应用 1.可制成多种剂型 2.使药物长效化 3.利用囊材可具靶向性 4.提高药物稳定性 5.液态药物制成固态 6.掩盖药物气味 7.对酶制剂的特殊用途,四、微型胶囊的质量评定 1.囊形与大小 2.微囊中药物的溶出度测定 3.微囊中主药的含量测定,制法小结: 1物理化学法 (1)水相分离凝 聚 法: 单凝聚法: 明胶 复凝聚法: 明胶 电介质SO4 2 适用:不溶于水的固体、液体药物,阿拉伯 桃胶 CAP 海藻酸盐,COO,(2)溶剂非溶剂法 (有机相分离法) 囊心溶解分散在有机溶剂(二甲苯)中滴于
19、不溶性溶剂(正己烷非溶剂) 适用:水溶性固体、液体药物 (3)复乳包囊法(液中干燥法):囊心至有机溶剂乳化W/o,至水中成W/O/W,第三节 固体分散技术,1. 对于难溶性药物的速效 重要的性质:溶解度、溶出速率、晶型 2对于速效液体药物速效 重要的性质:溶解度、稳定性,一固体分散体制备原理 原理:根据Whitney方程:溶出速度随分散度的增加而提高。 固体分散体:使药物粒子形成分子、胶体、或超细状态的高分散体,改善难溶性药物溶解性能 ,提高难溶性药物的溶解度,(一)固体分散体的类型 按药物在载体中的分散状态分: 1 低共熔体:药物以细微晶状态与载体共熔,再迅速冷却固化呈高度分散的固体分散体。
20、 2固态溶液(固溶体)药物以分子状态溶解于固体载体中形成均相体系。 3共沉淀物(玻璃态固熔体)药物以分子状态分散于无定形载体中,不具有明显的熔点而具有玻璃样性质。,(二) 固体分散体的制备方法 1 熔融法:低共熔体 载体:PEG等 适用药物:对热稳定的药物 制法: 关键: 药物与载体熔点相近 冷却迅速 固化时间长些,药物,载体,熔融 混匀,低共熔体,急剧冷却,固化,2 溶剂法共沉淀物 载体:PVP 适用药物:对热不稳定、挥发性 制法: 关键: 分散体中有机溶剂要挥干 否则易引起重结晶,药物,载体,溶解,有机溶剂,蒸干溶剂,共沉淀物,3 溶剂熔融法 适用药物:剂量小、液体、有机溶剂溶解度大的药物
21、 载体:PEG6000 制法:,药物,有机溶剂溶解 510份,药物溶剂 载体熔融物,熔融 100份,载体,迅速冷却固化,存在的问题 1。久贮分散体药物自发聚集成晶核、 亚稳定晶型 稳定型晶型,第四节 靶向给药体系,靶向给药系统(Targeted Drugs System TDS)是以生物药剂学理论设计的精密化给药体系,即根据人体部位特殊生理结构和功能,运用能聚集于病灶部位(靶组织)的载体将药物 结合制成药物+载体的新型药物,又称药物载体系统(drug carrier system)。,一、含义: 运用载体将药物有目的的浓集于某特定的组织或部位的给药系统。 二、特点: 1。病灶部位浓度高、正常细
22、胞内浓度 较低,提高疗效降低毒性。 2。在病灶部位维持时间长,三、靶向制剂分类: 按制备方法不同可分为: (一)、主动靶向: “导弹”药物,其特点是药物加载“归巢”装置(homing devices)包括抗原抗体结合、体外操纵、向淋巴性靶向三种形式。常用的特异性载体有抗体、激素、糖残基、受体配体、磁性材料、基因、红细胞等,(二)、被动靶向: 药物被无特异性载体载入进入血液后不能直接释放入全身循环,而是迅速被体内网状内皮系统(RES)的肝细胞(Kupffe细胞),脾的单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system,MPS)作为外源性异物吞噬、降解。,被动靶向的靶:是体
23、内溶酶体系统,易集中于RES丰富的肝、脾部位,其次是肺和淋巴结,而较少进入骨胳、心肌和神经组织 。 被动靶向变主动靶向: 在无特异性载体上再加载 特异载体,还可延长药物的半衰期起到延效作用,按制备剂型分类: 脂质体 磁性制剂 毫微型胶囊 靶向给药乳剂,一、脂质体(Liposome) 含义:药物包封于类脂质双分子层的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。 脂质体结构:类脂质双分子层的生物膜结构,特点: 1。靶向性、淋巴定向:被动靶向: 细胞内酶分解脂质体膜,药物释放到达靶部位。 2。细胞的亲和性与组织相容性 3。长效作用 4。高效低毒,(一)、脂质体结构分类: 1 单室脂质体:球径约25nm,水溶
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