β2受体遗传多态性与β2受体激动剂.ppt
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1、2受体遗传多态性与2受体激动剂,YANG MING,Origin,临床发现某些COPD患者使用2受体激动剂(2-AG)雾化吸入后气紧症状反而加重,原因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致2-AR下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓2-AR下调?,Database & search strategy,Pubmed ; Embase; CNKI (beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2-adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2) AND
2、(genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*)AND (beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR
3、(xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol),Context,2-AG作为一种支气管扩张药物,单独或与ICS联用广泛用于治疗各种呼吸系统疾病 90年代中期,ADRB2基因的单核苷酸多态性(SNPs)被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后,人们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍,某些位点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上述研究使人们推测:作为与2-AG结合的关键因子,ADRB2
4、的遗传多态性可能影响2-AG的疗效。,ADRB2 基因图,ADRB2基因编码区存在9个SNPs (46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239), 其中4个导致受体的AA.转换,分别是: 46 79 100 491 ADRB2基因非编码区,已发现10个SNPs 其中至少2个与受体的功能相关 47 - 137,ADRB2 结构图,413个氨基酸残基 46,500道尔顿,ADRB2 distribution in human lung,放射自显影技术显示,ADRB2在肺组织广泛分布: airway smooth muscle (30-40,000per
5、cell) epithelialand endothelial cells type II cells mast cells PET技术显示 ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常人群和哮喘人群无差异 肺组织ADBR2密度与FEV1成反比,ADRB2 activation,ADRB2有激活和失活两种状态,静息时两者处于平衡状态,失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态,当GTP降解为GDP时,Gs的亚基与ADRB2的亲和力与下降,受体与Gs解离,处于失活状态。 2-AG可能与Gs-GTP结合,使平衡向激活状态转换。,ADRB2信号传导通路,ATP,Gs,5
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