发稿中药注射剂药理毒理程鲁榕.ppt
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1、 (仅代表个人观点) 程鲁榕 中药中药/ /天然药物注射剂天然药物注射剂 药理毒理研究与关注点药理毒理研究与关注点 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 二、相关法规要求二、相关法规要求 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点 四、小结四、小结 主要内容 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 历史问题 - 良莠混杂 管理问题 - 标准难统 中药注射剂 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 n n 20012001年至今年至今 中药、天然药物注射液造成的中药、天然药物注射液造成的ADEADE 约占整个中药、天然药物品种的约占整个中药、天然药物品种的 70%,70%,
2、其在其在40004000多种中药、天然药物多种中药、天然药物 中所中所占份额占份额 的通知的通知 n n 20072007年年1 1月月1 1日以前日以前进行的中药注射剂可进行的中药注射剂可 不要求在不要求在GLPGLP实验室进行,但须符合实验室进行,但须符合GLPGLP 。 n n 针对临床使用中针对临床使用中发现安全性风险信号而发现安全性风险信号而 开展的非临床安全性研究,可在非开展的非临床安全性研究,可在非GLPGLP实实 验室进行,但研究必需遵循验室进行,但研究必需遵循GLPGLP。 附件:附件: 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术
3、 原则(试行)原则(试行) (二)试验设计(二)试验设计 n n 安全性评价难度大安全性评价难度大,如免疫毒性虽要求全身主,如免疫毒性虽要求全身主 动过敏和被动皮肤过敏试验,但临床相关性差动过敏和被动皮肤过敏试验,但临床相关性差 。因此。因此鼓励采用新技术、新方法,但需提供可鼓励采用新技术、新方法,但需提供可 行性依据。行性依据。 n n 中药成份复杂,药代中药成份复杂,药代/ /毒代研究尚未广泛开展毒代研究尚未广泛开展 ,但对揭示药物毒性(毒性靶器官、毒性剂量,但对揭示药物毒性(毒性靶器官、毒性剂量 反应关系)具重要意义,反应关系)具重要意义,鼓励开展药代鼓励开展药代/ /毒毒 代代 n n
4、 必要的动物试验必要的动物试验 - - 降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险 - - 完善非临床的研究完善非临床的研究 - - 深入验证安全性和深入验证安全性和/ /或有效性或有效性 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行 2007.6 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点 附件:附件: 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术 原则(试行)原则(试行) (一)受试物(一)受试物 制备工艺稳定的样品,并注明受试物的名称、制备工艺稳定的样品,并注明受试物的名称、 来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配来源、批号、含量(或规格)、保存
5、条件及配 制方法等,并提供药品自检报告。试验中所用制方法等,并提供药品自检报告。试验中所用 溶媒和溶媒和/ /或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 非临床安全性 非临床安全性: : n n 上市前完成上市前完成- - 中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品 n n 上市后完成上市后完成- - 生产模型样品生产模型样品 n n 特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:选择特定样品如相应选择特定样品如相应 批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相 关的标准品等。关的标准品等。 附件:附件: 3.3.中药注射剂
6、安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则(试行)则(试行) (二)试验设计(二)试验设计 n n 临床发现严重临床发现严重ADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADR,应探,应探 索原因,索原因,针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究,并注意,并注意 研究方法设计。研究方法设计。 如:针对过敏反应、肝、肾毒性等,试验设计应如:针对过敏反应、肝、肾毒性等,试验设计应 考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂 量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。 n n 无规范非临床安全
7、性研究,且缺乏充分、规范的无规范非临床安全性研究,且缺乏充分、规范的 临床安全性数据支持的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全应进行系统的非临床安全 性研究。性研究。 附件:附件: 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价 技术原则(试行)技术原则(试行) (二)试验设计(二)试验设计 注射剂辅料注射剂辅料用量超过常规用量用量超过常规用量,应提供非,应提供非 临床安全性试验资料或文献资料。如使用临床安全性试验资料或文献资料。如使用 了未经国家食品药品监督管理局按注射途了未经国家食品药品监督管理局按注射途 径批准生产或进口的辅料,应提供可用于径批准生
8、产或进口的辅料,应提供可用于 注射给药途径的依据,注射给药途径的依据,必要时提供相关的必要时提供相关的 非临床安全性试验资料或文献资料。非临床安全性试验资料或文献资料。 文献背景调研文献背景调研 - - 含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性 - - 莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤与浓度有关的肾脏损伤 - - 华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱:含大量吲哚生物碱: 5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速 具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中
9、药 n n 小毒(小毒(2424种):丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小种):丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小 叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针 、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、 重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤 虱。虱。 n n 有毒(有毒(3838种):干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金种):干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金 子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子子霜、制川乌、天南星、木鳖
10、子、甘遂、仙茅、白附子 、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、 苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟 、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商 陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素 。 n n 大毒(大毒(1010种):川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴种):川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴 豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑
11、蟊。 附件:附件: 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则(试行)则(试行) (二)(二)试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临 床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则 n n 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 n n 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则 n n 中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 、 n n 中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导中药、
12、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导 原则原则 n n 中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光敏性)中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光敏性) 研究技术指导原则研究技术指导原则 n n 药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则 n n 药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则 n n 关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办 20093592009359号号 n n 附件附件2 2:中药注射剂安全性再评价基本技术要求:中药注射剂安全性再评价基本技术要求 n n 中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性
13、再评价资料报送要求 资料资料9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料 9.19.1安全性研究文献安全性研究文献:提供本品非临床安全性研究的文献综:提供本品非临床安全性研究的文献综 述。述。 9.2 9.2一般药理学研究一般药理学研究:提供本品的一般药理学试验研究资料:提供本品的一般药理学试验研究资料 。 9.3 9.3急性毒性研究急性毒性研究:提供本品的急性毒性试验研究资料。:提供本品的急性毒性试验研究资料。 9.4 9.4长期毒性研究长期毒性研究:提供本品的长期毒性试验研究资料。:提供本品的长期毒性试验研究资料。 9.5 9.5制剂安全性试验制剂安全性试验:提供本品的制剂安全性试验研
14、究资料:提供本品的制剂安全性试验研究资料 。 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验:提供本品的遗传毒性试验研究资料。:提供本品的遗传毒性试验研究资料。 9.7 9.7其它其它:必要时提供生:必要时提供生殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌试验、试验、辅料的安辅料的安 全性试验全性试验等等。 n n 9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述提供本品非临床安全性研究的文献综述 n n 国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究 n n 重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度 品种再评价审视 - 充分的立题依据 - 临床的综合考虑 - 科
15、学的试验数据 - 安全有效的支持 非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验/文献综述和评价 n背景:结构/组分/处方、可能作用机制 、适应证/功能主治、给药途径、作用特 点与同类结构/组分药在临床疗效、不良 反应等。 n再评价药物的立题依据,与已上市药比 较优势及支持该药物进行再评价的相关 依据。 n 结合临床,利弊的风险评价是否符合要求? 如毒性较大的药物: - 抗肿瘤药物 - 抗高血压药物 考虑其有效、安全,权衡利弊 - 与已上市药比较,有无优势? - 能否保证受试验者的安全? 如某药比上市药的安全范围稍宽,但出现了其 他药没有的如心、肝、肾或神经毒,是否有存
16、 在的必要? XXXXXX n n 未提供用本品进行的主要药效学、一未提供用本品进行的主要药效学、一 般药理学、急性毒性、长期毒性、致般药理学、急性毒性、长期毒性、致 突变和生殖毒性试验突变和生殖毒性试验 n n 文献资料文献资料 物质基础:与文献资料的一致性?物质基础:与文献资料的一致性? 给药途径:与本品不一致给药途径:与本品不一致 资料的替代资料的替代 附件附件6 6: 中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则 (试行)(试行) 风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求 (一)需用按法定质量标准的处方和工艺生产且(一)需用按法定质量标准的处
17、方和工艺生产且 达到生产规模的产品进行的相应研究。达到生产规模的产品进行的相应研究。 (二)应完成以下几方面的研究内容:(二)应完成以下几方面的研究内容: 1 1非临床安全性研究非临床安全性研究 (1 1)如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持 ,应进行,应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、 制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。 (2 2)对临床使用中)对临床使用中发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号,尤其,尤其 是非预期的严重不良事件,需是非预期的严重不良事件,需针对性开展非临针对性开展非
18、临 床安全性研究。床安全性研究。 9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究 提供本品的一般药理学试验研究资料提供本品的一般药理学试验研究资料 。 一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论 结合其他试验结果,评价对临床试验或 其他试验可能的安全关联和提示 n n 9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究 n n 试验项目完善试验项目完善 n n 剂量设计剂量设计 n n 观察时间观察时间 n n 观察指标观察指标 n n 结果评价结果评价 一般药理学研究一般药理学研究 n n 剂量设计:完全同药效剂量设计:完全同药效 n n 试验项目:收缩压和
19、舒张压?试验项目:收缩压和舒张压? n n 指标:呼吸、心率加快等,但在长毒指标:呼吸、心率加快等,但在长毒 中未见中未见- - 原因?原因? n n 时间观察:未观察指标变化恢复时间时间观察:未观察指标变化恢复时间 评价:补充并提供符合要求的试验评价:补充并提供符合要求的试验 一般药理学研究一般药理学研究 n n 小鼠试验:不规范(动物数小鼠试验:不规范(动物数/ /组别少)组别少) n n 小鼠和犬剂量:均偏低小鼠和犬剂量:均偏低 n n 犬:家犬?犬:家犬? n n 项目:机能协调试验?项目:机能协调试验? 与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同 ? n n 心血管影响
20、:缺具体测定数据,仅有心血管影响:缺具体测定数据,仅有 图图 n n 阳性对照组:未设阳性对照组:未设 一般药理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXX n n 辅料对照:羟丙基辅料对照:羟丙基环糊精环糊精 ? n n 心电图指标:心电图指标:QTQT间期等重要指标间期等重要指标 ? n n 猫:实验动物猫:实验动物 ? n n 途径:与临床静脉滴注不同途径:与临床静脉滴注不同 n n 剂量:与药效完全相同剂量:与药效完全相同 n n 小鼠小鼠/ /猫:均未观察药后猫:均未观察药后30min30min内变化内变化 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究 提供本品的急性毒性试验研究资料。
21、提供本品的急性毒性试验研究资料。 附件附件2 2: 2005年7月1日以后进行的急性毒性试验应采用啮 齿类和非啮类两种动物。 急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应 给药剂量和途径、对某系统、器官或 指标的毒性反应及发生动物数、时间、 反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器 官或组织等。必要时与同类药的比较结 果。 方法:半数致死量(LD50)、最大耐受 量(MTD)或最大给药量等。 XXX XXX 氯化钠注射液氯化钠注射液 n n 受试物:受试物:XXXXXX提取物提取物 非非“XXXXXX氯化钠注射液氯化钠注射液 n n 急毒急毒:明显毒性,安全范围有限明显毒性,安全范围有限 n n 症状:症状
22、:出现出现CNSCNS抑制抑制 - - 时间、表现、恢复时间、表现、恢复 ? n n 动物死亡:动物死亡:时间、表现时间、表现 ? XXXXXX注射液注射液 急毒:急毒:犬?犬? 结果描述:结果描述:不全面不全面 如毒性反应:如毒性反应: 动物发生数量?动物发生数量? 恢复时间?恢复时间? 死亡原因?死亡原因? 存活动物大体解剖?存活动物大体解剖? 9.4 9.4 长期毒性研究长期毒性研究 提供本品的长期毒性试验研究资料。提供本品的长期毒性试验研究资料。 附件附件2 2: 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究中药注射剂安全性再评价非临床研究 评价技术原则(试行)评价技术原则(试行) (二)
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