癌痛药物选择及其不良反应处理程晓旭.ppt
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1、癌痛治疗药物及其不良反应处理,药剂科 程晓旭,主要内容,1,WHO三阶梯用药的不同选择,2,癌痛治疗的辅助用药,3,癌痛治疗药物不良反应的防治,疼痛的定义,疼痛,人们说疼痛的体验是什么 它就是什么,说它何时存在它何时就存在。, McCaffery M, Pasero C. Pain: Clinical Manual. 2nd ed. 1999:17.,疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。,世界卫生组织(WHO,1979年)和国际疼痛学会(IASP,1986年),疼痛程度 轻微、中度或重度疼痛 疼痛持续时间 急性、慢性疼痛 疼痛来源 伤害感受性疼痛:躯体疼痛、内脏痛 神经病
2、理性疼痛,疼痛的分类,5,癌痛:全方位的疼痛 (总疼痛),定义:癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛,通常为慢性疼痛。,中度,癌痛简易评估方法,晚上我会疼醒?疼痛使我彻夜难眠!,主诉疼痛程度分级法,8,无语言交流能力患者的疼痛评估,0 2 4 6 8 10,这些表情反映的是疼痛程度,最左边的脸表示无痛,从左向右各张脸依次表示疼痛越来越重,而最右边的脸表示非常痛,请指出能反映你疼痛程度的那张脸(立即)。,面部表情疼痛分级量表,主要内容,1,WHO三阶梯用药的不同选择,2,癌痛治疗的辅助用药,3,癌痛治疗药物不良反应的防治,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物,强阿片类
3、药物 非阿片类镇痛药 辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,WHO-3阶梯:传统模式,口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节,根据病人的疼痛程度给予相应阶梯的药物,如果病人就诊时就已经是重度疼痛了,就应该直接使用重度镇痛药。无需从一阶梯开始。 第一、第二阶梯药物在使用时,其镇痛作用有一个最高极限,即有天花板效应。因此,在正规使用一、二阶梯药物后,如果疼痛不能控制,不应再加量、换用、联用同一阶梯的镇痛药物,应选择更高阶梯的镇痛药物。 第三阶梯代表药物为吗啡,此阶梯药物没有“天花板效应”,如果常规剂量控制疼痛效果不佳,可以逐渐增加吗啡剂量,直至完好控制疼痛为止。,按阶梯给药,临床常
4、用的镇痛药物及辅助治疗药物,非甾体抗炎药(NSAID) 非选择性COX抑制剂:吲哚美辛、阿司匹林、扑热息痛等 选择性COX-2抑制剂:美洛昔康 中枢镇痛药 曲马多 阿片类药 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药 糖皮质激素类药物:强的松、强的松龙、氟美松 抗惊厥药物:卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林 三环类抗抑郁药:阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、多虑平、丙咪嗪、氯丙咪嗪 镇静催眠药:地西泮、舒乐安定 其他:NMDA受体拮抗剂、局麻药,第一阶梯(轻度癌痛)用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs 可配合使用第二阶梯药物(弱阿片类药物) -
5、 可待因 - 曲马多 也可使用低剂量强阿片类药物 吗啡 羟考酮 羟可酮 氢吗啡酮,非甾体类药物(NSAIDs),临床上使用较多的主要有布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸钠等 主要针对轻度的癌痛,对骨转移性癌痛效果较好 对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效 非甾体类药物是止痛一阶梯的核心药品,二、三阶梯的辅助用药,轻度:常用的NSAID类止痛药,非甾体类药物有封顶效应,即有日限量,再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应,因此如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物,非甾体抗炎药(NSAIDs)的分类,特异性COX-1抑制剂,阿司匹林,非选择性COX抑制
6、剂,布洛芬 吲哚美辛 双氯芬酸 扑热息痛,选择性COX抑制剂,美洛昔康 尼美舒利 萘普酮,特异性COX-2抑制剂,罗非昔布 (已撤市) 塞来昔布 帕瑞昔布,非甾体抗炎药的作用机制,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),花生四烯酸,NSAIDs,COX-2 Inhibitors,前列腺素的生理功能: 稳定内环境 保护胃粘膜 血小板活化 肾功能 巨噬细胞分化,前列腺素的病理作用: 炎症 疼痛 异常调节的增殖 发热,剂量依赖的毒性 不能耐受, 消化不良 胃肠出血 溃疡,出血 / 穿孔,上消化道,肾,液体潴留,浮肿,高血压 肾功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性 心衰,抗血小板作用,血管性水肿
7、,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs 关注安全性,严重的消化道不良反应 胃溃疡:COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。NSAID对COX-1和COX-2一样有效,把好COX-1和坏的COX-2一同杀死了,因此普通止痛药在止痛的同时还有个讨厌的副作用:引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAID相关溃疡,多数为老年患者。 胃出血:前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而降低了前列腺素的水平,因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAID类的另一个常见的副作用。NSAID诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生,
8、并可能导致死亡。 肾毒性由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关,它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。 水和电解质平衡失调由于肾的前列腺素影响钠的排泄,NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。 其他不良反应水肿、口干、皮疹、眩晕、头痛和疲劳,NSAIDs的不良反应,NSAIDs的胃肠道副作用,英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人,内镜下 消化道溃疡,症状性溃疡,出血性溃疡,美国250,000名连续两个月使用NSAIDs的报告,致死性 出血性溃疡,1/5,1/70,1/150,1/1200,NSAI
9、Ds的心血管副作用及肝脏毒性,NSAIDs增加患者(尤其老年和高危病人)发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性,尽量小剂量、短疗程应用,严密追踪观察 对乙酰氨基酚9095%在肝脏代谢,中间代谢产物对肝脏亦有毒性。即时和延时两种肝损害,延时危害更大、更易被忽略,通常发生在连续应用、剂量大于24g/日或原有肝功能损害者 第17版新编药物学、2005年版药典:对乙酰氨基酚的日剂量上限不宜超过2g/d 建议处方:成人常用量:口服,0.3-0.6g/次,每4小时1次,4次/日,不宜超过2g/日;退热疗程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天。儿童常用量:口服,按体重10-15mg/kg/次或按体表
10、面积每日1.5g/m2分次服,1次/4-6小时;12岁以下的小儿不超过5次/24小时,疗程不超过5天。,考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性,为防止过量,对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用须非常小心或根本不要使用,By GARDINER HARRIS Published: June 30, 2009,对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者,常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤 肝脏血流丰富,是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地,尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶 肝癌患者50%80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史,多数患者长期肝功能不正常 有肝脏手术切除
11、史者,可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降 肝脏本身没有器质性改变者,如果由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞,间接造成肝功能损伤,癌症患者的肝功能损害情况, 进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者 根据FDA的更新,对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量, 考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性,为防止过量,对乙酰氨基酚-阿片复方制剂,使用需非常小心或根本不要使用,See the FDA website,对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者,10, 对于有肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高,
12、危因素的患者,应当慎用NSAIDs药物, 新增NSAIDs类药物可能增加化疗引起的不良反应(特别是抗血管生成药物),PAIN-K,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-1,NCCN成人癌症疼痛治疗指南,11, NSAIDs使用的肾毒性高危人群:,年龄60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使,用其他肾毒性药物(包括环孢素、顺铂)和经肾脏代谢的化疗药物 NSAIDs使用的胃肠道毒性高危人群:,年龄60岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍(包括肝功能衰竭)、长期使,用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物 心血管毒性高危人群:,心血管病史或有心血管危险因
13、素或并发症。NSAIDs和抗凝药(华法林或肝素)同服时,,可能显著增加出血并发症风险;,PAIN-K,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-2,NCCN成人癌症疼痛治疗指南,姑息治疗的对象多为恶性肿瘤或其它不可治愈疾病的终末期患者,多数为老年人。选择NSAIDs镇痛应注意个体化原则,用于合并肾脏、胃肠、心血管疾病以及血小板减少症或其它出血性疾病时,应谨慎评估用药风险 轻度非炎性疼痛时,首选对乙酰氨基酚止痛,疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用其他NSAIDs治疗 任何NSAIDs均不宜长期、大量服用,以避免毒性反应 不推荐同时使用两种NSAIDs,因为疗效不增加,而副作用增加 无胃肠道溃
14、疡或出血的危险因素时,可用非选择性COX抑制剂,酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂;确需长期服药者,应避免使用非选择性NSAIDs 老年人首选选择性COX-2抑制剂,使用前应评估心血管事件的风险;如同时合并心血管疾患,最好用对乙酰氨基酚或阿片类药物替代 合并NSAIDs使用禁忌症的患者可直接选择阿片类镇痛药 注意与其它药物的相互作用,如:受体阻断剂可降低NSAID药效;应用抗凝剂时,避免服用阿司匹林;与洋地黄类合用时,应注意洋地黄中毒等 要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血,姑息止痛治疗时NSAIDs的使用原则,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物,强阿片类药物
15、 非阿片类镇痛药 辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,WHO-3阶梯:传统模式,口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节,中度:弱阿片类药物,第二阶梯用药(中度疼痛):可待因,甲基吗啡。直接抑制延髓的咳嗽中枢,止咳作用迅速而强大,作用强度是吗啡的1/4。也有镇痛作用,约为吗啡的1/121/7,但强于一般解热镇痛药。 镇静、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡轻。 可用于中等度疼痛。 成人口服、皮下常用量一次15-30mg,一日30-90mg。 一次口服超过60mg时,可出现兴奋、烦躁不安、瞳孔缩小、呼吸抑制、低血压、心率过缓。小儿过量可致惊厥,用纳洛酮对抗。亦可见恶心、
16、呕吐、便秘及眩晕。,弱化二阶梯药物是癌痛治疗趋势,早在1994年,学术界对于弱阿片药物治疗中度癌痛引起争议 很多研究显示,在癌痛患者中,弱阿片药物只能使用很短时间,这主要因为镇痛作用不佳 NSAIDs类药物、弱阿片药物不仅镇痛作用不佳,引起的相关不良反应也不少 早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化 采用即释阿片进行剂量滴定和控制爆发痛,二阶梯弱阿片类药物为弱推荐,第二阶梯用药(中度疼痛),适宜人群: - 轻至中度疼痛患者 - 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳 NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多):不增加副作用的基础上提高镇痛效果 低剂量第三阶梯药物(如
17、吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,*最初定义为弱阿片类药物,WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,等效镇痛剂量:与标准剂量的吗啡比较时产生的同等药效的阿片类药物的剂量,阿片类药物分类,(中效),阿片类药物等效剂量转换表,第三阶梯用药:强阿片类药物,阿片类镇痛药物,卫生部办公厅文件:GPM-阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类:吗啡即释片 长效阿片类:吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗,阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药:首选口服给药途径,有明确
18、指征时可选用透皮吸收给药,合并临时皮下注射,必要时可自控镇痛给药 若副作用明显,可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时,必须考虑相对效能,以免造成过量或剂量不足,卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,吗啡的局限性,生物利用度低:27%,代谢产物具有活性 吗啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是吗啡的45800倍 在高剂量的吗啡治疗情况下,吗啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛觉过敏/异常性疼痛和肌痉挛等副反应 不良反应 常见:瞳孔缩小如针尖、视力模糊或复视;便秘;排尿困难;体位性低血压;嗜睡、头痛、恶心、呕吐等 少见:呼吸抑制、幻觉、耳鸣、惊厥、抑郁、皮疹、支气管痉挛和喉头水
19、肿 禁忌证 脑外伤颅内高压、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、肺源性心脏病、甲状腺功能减退、皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退 禁用与妊娠期和哺乳期妇女、新生儿和婴儿 药物相互作用 与氮芥、环磷酰胺合用,增加氮芥、环磷酰胺的毒性 与二甲双胍合用,增加乳酸性酸中毒的危险性 与M胆碱受体阻断剂(尤其是阿托品)合用,便秘加重,增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险性 与西咪替丁合用出现呼吸暂停、精神错乱和肌肉抽搐 与纳洛酮、烯丙吗啡合用拮抗吗啡的作用,羟考酮的作用特点,羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物,中等强度阿片药物,具有较高的口服生物利用度(60%87%),吸收几乎不受食物及胃肠道pH影响,速释成
20、分起效时间:37分钟 羟考酮有效缓解各种性质癌痛,尤其对于神经病理性疼痛和内脏痛 羟考酮主要经肾脏排泄,肾功能不全患者(肌酐清除率小于60ml/min),羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高60%、60%和40%,消除半衰期可延长1h 肝功能不全时,AUC增加90%,消除半衰期可延长2小时,使用控释片是起始剂量应为常规剂量的1/31/2,* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855. *新编药物学,羟考酮的药物相互作用、不良反应,羟考酮在肝脏代谢产物去甲羟考酮和
21、羟氢吗啡酮具有镇痛药理活性,而羟氢吗啡酮是经CYP2D6代谢而成,1%的亚洲人缺乏CYP2D6,这类患者使用本药镇痛效果甚微或无效; CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、普罗帕酮可抑制羟考酮代谢 常见不良反应:便秘、恶心、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、口干、嗜睡和乏力;可能发生肠梗阻、排尿困难、胆道痉挛或输尿管痉挛 不能与抗胆能碱药合用,* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855. *新编药物学,贴剂(芬太尼)不宜首选,影响因素较多,不易掌控, 如:个体差异、皮下
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