第3章中药制剂杂质检查.ppt
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1、第三章 中药制剂的检查 本章重点: 1、掌握一般杂质的检查原理和方法。 2、熟悉杂质限量计算方法及特殊杂质的检查原理。 3、了解农药残留量和黄曲霉毒素的检查方法。,中药制剂的检查包括: 制剂通则检查 一般杂质检查 特殊杂质检查 微生物限度检查,一、杂质的来源: 1、杂质:指无治疗作用但超过一定限度可能对人体 产生危害或影响药物质量的物质。 杂质定义内涵: 有毒副作用的物质。 本身无毒副作用,但影响药物的稳定性和疗效的 物质。 中药制剂评价:首先是效力及其副作用;其次就是所 含杂质的程度及其影响。,第一节 中药制剂杂质检查,2、杂质的分类: 一般杂质:如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱
2、、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 特殊杂质:指某制剂的生产或贮藏过程中,根据其来源、生产工艺和药品的性质可能引入的杂质。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文该制剂的检查项下。 3、杂质来源: 由中药材原料中带入; 在生产过程中引入; 贮存过程中,制剂的理化性质改变而产生。,二、杂质限量:指药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几()或百万分之几(ppm)来表示。药典中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查。 杂质量 杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,三、杂质限量计算: 1、杂质限量检查方法: 与标准溶液进行对比:最常用杂质限量检查方法。按供试品杂质限
3、量取与被检杂质相同的纯物质或对照品配制成标准溶液,与供试品的溶液,在相同条件下处理,比较反应结果,从而确定杂质限量是否超过规定。 供试品 供试品溶液 同一条件下反应 对照品 对照品溶液 颜色 比色 浑浊 比浊 色斑 比较色斑 特点:不需知道供试品中杂质的准确含量。,灵敏度法:系指在供试品溶液中加入试剂,在一定反应条件下,不得有正反应出现。如肉桂油中重金属的检查。取肉桂油10ml,加水10ml与盐酸1滴,振摇后,通硫化氢气使饱和,水层与油层均不得变色。 特点:不需对照物质。 2、杂质限量计算方法:,杂质限量计算方法包括杂质限量计算、供试品取样量计算、标准溶液浓度计算、标准溶液取样量计算。即分别计
4、算L、V、C和S。书中的例子,例1是杂质限量计算,例2是供试品取样量计算。,例3、检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g,要求含重金属不得过百万分之十,问应吸取标准铅溶液(每1ml含0.01mg的Pb)多少ml?,杂质限量计算应注意:单位是否统一。供试品是否稀释。表示方法为%或ppm。,3、药典中未规定检查的项目: 在正常生产和贮存过程中不可能引入的杂质。 含量甚微,对人体无不良影响的杂质。 认识尚不够的杂质。,第二节 一般杂质的检查方法,一般杂质检查规则: 1、遵循平行操作原则: (1)仪器的配对性:如盛装供试品和对照品的纳氏比色管应配对,刻度线高低相差不超过2mm,砷盐检查时导气管长
5、度及孔的大小要一致。 (2)对照品与供试品的同步操作。 2、正确的取样及供试品的称量范围:1g不超过2%,1g不超过1%。 3、正确应用比色、比浊、比色斑等方法。 4、检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份。,一、重金属检查法: 1、重金属:在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。一般分子量大于40。 2、在酸性溶液中检查重金属,以硫代乙酰胺作为显色剂;凡溶于碱不溶于稀酸的药物,均在碱性溶液中以硫化钠试液作为显色剂。 3、在药品生产中遇到铅的机会较多,而且铅易积蓄中毒,故检查重金属时以铅为代表。,4、基本原理: 在弱酸性条件下: Pb2+H2S PbS+2H
6、+,在碱性条件下: Pb2+S2- PbS,5、检查方法:中国药典2010年版规定重金属检查方法有四种。前三种为比色法,最后一种为比色斑法。均是用供试品溶液与标准溶液比较,四种方法的适用范围不同。讲具体方法之前先说几个概念: 标准铅溶液的制备:称取硝酸铅0.160g(含铅约0.1g),置1000ml量瓶中,加硝酸5ml与水50ml溶解后,用水稀释至刻度,摇匀,作为贮备液。临用前,精密量取贮备液lOml,置lOOml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml相当于lOug的Pb)。 注意:标准铅溶液应在临用前精密量取标准铅贮备液新鲜稀释配制(防硝酸铅水解造成误差)。配制与贮存用的玻璃容器均不得
7、含铅。,硫代乙酰胺试液的配制:取硫代乙酰胺4g,加水使溶解成100ml,置冰箱中保存。临用前取混合液(由1mol/L氢氧化钠溶液15ml、水5.0ml及甘油20ml组成)5.0ml,加上述硫代乙酰胺溶液1.0ml,置水浴上加热20秒钟,冷却,立即使用。 硫化钠试液的配制:取硫化钠1g,加水使溶解至10ml,即得。 本液应临用新制。,醋酸盐缓冲液(PH值为3.5)的配制:取醋酸铵25g,加水25mL溶解后,加7mol/L盐酸溶液38mL,用2mol/L盐酸溶液或5mol/L氨溶液准确调节PH值为3.5(PH计测定),用水稀释至100mL,即得。 中药材和中药制剂中的铅等重金属通常处于有机状态,有
8、机成分往往会严重干扰测定,必须采用合适的方法破坏这些有机物。常用的破坏方法有湿法消化和干法消化。 湿法消化是用强酸溶液进行有机破坏,所用溶剂均有强氧化性,常用的试剂有以下三种: 硝酸高氯酸法:该法破坏能力强,反应剧烈,故进行破坏时必须注意不要将容器中溶液蒸干而引起爆炸。有机成分经破坏后,得到的无机金属离子一般呈高价态。该法适用于血,尿、组织等生物样品和动植物药制剂的有机破坏,不能用于含氮杂环成分的药物的破坏。,硝酸硫酸法:适用于大多数有机物质的破坏,破坏得到的无机金属离子均为高价态。不适用于与硫酸形成不溶性硫酸盐的金属离子的测定。 硫酸硫酸盐法:样品中加入浓硫酸作氧化剂,加入硫酸盐提高硫酸的沸
9、点,增强硫酸的氧化破坏能力,且防止硫酸的分解损失。常用于含砷或锑药物中有机物的破坏,破坏得到的无机金属离子多为低价态(如三价砷或锑)。 湿法消化所用仪器一般为硅玻璃或硼玻璃制成的凯氏瓶,所用试剂应为优级纯,水应为去离子水,试验应在通风橱内进行。,干法消化:将有机物灼烧灰化达到分解目的。 将适量样品置于瓷坩锅、镍坩锅或铂坩埚中,常加 无水Na2CO3或轻质MgO以助灰化。混匀后,先小火加热, 使样品完全炭化,然后放入高温炉中灼烧,使其灰化完 全即可。 干法消化适用:湿法不易破坏完全的有机物; 某些不能用硫酸等进行破坏的有机药物。 不适用:含易挥发性金属(如汞、砷等)的药物中有机 物的破坏。 注意
10、事项: (1)加热或灼烧时,应严格控制温度,防止金属化 合物的挥发。如温度在700以上,多数重金属盐都 有损失。 (2)一定要灰化完全。 (3)经本法破坏后,所得灰分往往不易溶解,但不 要轻易弃去。,第一法 取25ml纳氏比色管两支,甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml后,加水或该药品项下规定的溶剂稀释成25ml,乙管中加入该药品项下规定的方法制成的供试液25ml;若供试液带颜色,可在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液,使之与乙管一致;再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀,放置2分钟,同置白纸上,自上向下透视,乙管中显出的颜色与甲管比较,不得更深
11、。 适用范围:适用于不需经有机破坏且能溶解在酸性溶液中的药品的重金属限量检查。,第二法:原理与第一法相同,适用范围不同。 取炽灼残渣项下遗留的残渣(经干消化法破坏有机物),加硝酸0.5ml(加硝酸也是为破坏未除净的有机物),蒸干,至氧化氮蒸气除尽(或取供试品一定量,缓缓炽灼至完全炭化,放冷,加硫酸0.51.0 ml,使恰湿润,用低温加热至硫酸除尽后,加硝酸0.5ml,蒸干,至氧化氮蒸气除尽后,放冷,在500600炽灼使完全灰化),放冷,加盐酸2m1,置水浴上蒸干后加水15ml(加盐酸的目的是生成金属氯化物而溶出重金属,水浴蒸干除去多余盐酸),滴加氨试液至对酚酞指示液显中性(就是加氨试液边加边搅
12、直到溶液刚显红色为止,调中性的目的是便于pH3.5的醋酸盐缓冲液把供试液调到弱酸性),再加醋酸盐缓冲液 (pH3.5)2ml,微热溶解后,移置纳氏比色管中,加水稀释成25ml,即制成供试品溶液。,另取配制供试品溶液的试剂,置瓷皿中蒸干后,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml(模拟供试液的配制条件),微热溶解后,移置纳氏比色管中,加标准铅溶液一定量,再用水稀释成25ml;照第一法检查(即也是两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀,放置2分钟,同置白纸上,自上向下透视,供试品管中显出的颜色与标准品管比较,不得更深)。 适用范围:适用于需灼烧除去有机物,且能溶解在酸性溶液中的药品的重金属
13、限量检查。,第三法:硫化钠法。与前两种方法不同,是利用在碱性条件下硫化钠与重金属离子作用生成不溶性硫化物的性质进行比色检查。 甲管:标准铅溶液适量 + 氢氧化钠试液5ml + 水20ml置纳氏比色管中 + 硫化钠试液5滴,摇匀; 乙管:供试品适量 + 氢氧化钠试液5ml + 水20ml溶解置纳氏比色管中 + 硫化钠试液5滴,摇匀; 两管比较,乙管颜色不得比甲管深。 适用范围:适用于检查能溶于碱而不溶于稀酸的药品中的重金属。,注意: 硫化钠试液稳定性与硫化钠纯度有关。应用分析纯级的硫化钠配制硫化钠试液并贮存于棕色瓶中,可保存12个月。 若供试品本身能生成不溶性硫化物时,可加入掩蔽剂消除干扰。如Z
14、nSO4中重金属的检查,要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后,依第三法检查。,第四法:微孔滤膜法 仪器装置: 滤器由具有螺纹丝扣并能密封的上下二部,以及垫圈、滤膜和尼龙垫网所组成。A为滤器上盖部分,入口处应能与50ml注射器紧密联接;B为连接头;C为垫圈(外径10mm,内径6mm);D为滤膜,直径10mm,孔径3.0m,用前需在水中浸泡24小时以上;E为尼龙垫网(孔径不限),直径10mm;F为滤器下部,出口处套上一合适橡皮管。,标准铅斑的制备: 精密量取标准铅溶液一定量,置小烧杯中,用水或该药品项下规定的溶剂稀释成10ml,加入醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml,摇匀,放置
15、10分钟,用50ml注射器转移至上述滤器中进行压滤(滤速约为每分钟1ml),滤毕,取下滤膜,放在滤纸上干燥,即得。 检查法: 取照各药品项下规定方法制成的供试液10ml,照标准铅斑的制备,自“加入醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml”起,依法操作,将生成的斑点与标准铅斑比较,不得更深。,适用范围:适用于重金属杂质限量低(含25g)的品种及有色供试液的检查。 注意:若供试溶液有浑浊,应用滤膜进行预滤,可多次更换滤膜,直至最后滤膜上无沉淀;然后取滤液10ml,照标准铅斑的制备,自“加入醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml”起,依法操作并照上述检查法中所述比较,即可。 注射器压滤要均匀,以保证铅斑色调均匀。
16、过滤时滤器中气泡应除去。,6、重金属检查法的注意事项: 方法灵敏度:标准铅液的用量以2ml (含标准铅20g )为宜。小于10g或大于30g,呈色太浅或太深均不利于目视比较。 反应条件:硫代乙酰胺试液与重金属反应的最佳pH值是3.5,故配制醋酸盐缓冲液(PH值为3.5)时,要用PH计调节。硫代乙酰胺试液加入量以2ml时呈色最深,最佳显色时间为2分钟(第四法中检测限度为25g的铅,且体积小,所以用量为1.0ml,且为方便过滤,显色时间为10分钟)。 有色供试液的处理:供试品在加硫代乙酰胺试液以前如带色,可用稀焦糖液或加常用的指示剂调整标准溶液,使两者颜色一致。 其他离子的干扰: 若供试品中有微量
17、Fe3+存在,会氧化硫化氢生成乳硫(单质硫),干扰比色,加入抗坏血酸(维生素C,水溶性维生素,有很强还原性)还原Fe3+为Fe2+,可消除干扰。,当使用盐酸超过1.0ml、氨试液超过2.0ml,以及用硫酸或硝酸进行有机破坏,或加入其他试剂进行处理者,对照溶液应取同样量试液蒸干后,依法检查。 供试品如为铁盐,应在检查重金属前把铁盐除去。可利用Fe3+在比重为1.1031.105的盐酸(盐酸9ml与蒸馏水6ml的混合液)中成为HFeC162-,可用乙醚提取而除去,再将酸性溶液加氨试液使呈碱性后,用氰化钾作为微量铁盐的掩蔽剂(氰化钾为无机掩蔽剂,碱性条件下与铁形成稳定络和物),再加硫化钠试液测定。(
18、因氰化钾有剧毒,用后不得倒入酸缸中)。 重金属检查前处理:需将药品灼烧破坏,使有机物分子中的重金属游离。灼烧时炽灼温度必须控制在500600。若灼烧温度在700以上,多数金属盐有不同程度破坏,如铅700灼烧6小时损失68%。 其他:书上的条均在前面讲过,重点看第条。 含有Pb2+的中性或弱酸性溶液,不可用滤纸过滤。如需过滤,可加入对酚酞呈微碱性的饱和醋酸铵溶液,温热后用直径较小的定量滤纸滤过,或者选用玻砂漏斗过滤。,1、重金属检查中,加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳 的pH值是( ) 1.5 B. 3.5 C7.5 D. 9.5 E. 11.5 2、微孔滤膜法是用来检查( ) 氯化物 B. 砷盐
19、C. 重金属 D. 硫化物 E. 氰化物 3、中国药典(2005年版)重金属检查法中,所使用的 显色剂( )(多选) 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液,4、能溶于水或稀酸的药物进行重金属检查时,适宜的条件 是( ) 用硫代乙酰胺为标准对照液 B. 用10ml稀硝酸酸化 C. 加pH3.5醋酸盐缓冲溶液 D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察 5、不溶于稀酸而溶于碱的药物,欲进行重金属检查,应采 用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法( ) A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 五法 E. 以上都不对,二、砷盐检
20、查法:对药品中微量砷(以As计算)的限量的检查方法。在药物的杂质检查中,砷盐限量一般不超过百万分之十。中国药典规定的检查方法是古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)。 第一法 古蔡法 1、基本原理:采用锌和酸作用产生的初生态氢与供试品中微量砷盐化合物反应生成挥发性砷化氢,再与溴化汞作用生成黄色或棕黄色砷斑。比较供试品与标准砷溶液在同一条件下所显的砷斑的颜色深浅,以检查供试品的含砷限度。反应式如下: As033- + 3Zn + 9H+ AsH3+ 3Zn2+ + 3H20 产生砷化氢与溴化汞试纸作用 AsH3 + 2HgBr2 2HBr + AsH(HgBr)2 (黄色) AsH3
21、 + 3HgBr2 3HBr+ As(HgBr)3 (棕色) As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (黑色) 反应以生成黄色、棕色色斑为主。,本检查法要加入碘化钾和酸性氯化亚锡还原剂,加入的目的为: 还原As5+为As3+,加快反应速度。 AsO43-+2I-+2H+AsO33-+I2+H2O AsO43-+Sn2+2H+AsO33-+Sn4+H2O 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-,I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子,有利于生成砷化氢的反应不断进行; I2+Sn2+2I-+Sn4+ 4I-+Zn2+ZnI42- 氯化亚锡与锌作用,在锌表面形成
22、锌锡齐,使氢气均匀而连续地发生,增加反应的灵敏性与可靠性; Sn2+ZnSn+Zn2+,可抑制微量Sb的干扰,使在实验条件下,100gSb存在不干扰测定。 2、检查方法:应用供试品与标准品的比色斑法。先看几个概念: 标准砷溶液的制备:称三氧化二砷0.132g,置1000ml量瓶中,加20氢氧化钠溶液5ml溶解后,用适量的稀硫酸中和,再加稀硫酸10ml,用水稀释至刻度,摇匀,作为贮备液(100ug/ml)。(保存不超过一年) 临用前,精密量取贮备液10ml,置1000ml量瓶中,加稀硫酸10ml,用水稀释至刻度,摇匀,即得(每lml相当于1ug的As)。 碘化钾试液的配制:取碘化钾16.5g,加
23、水使溶解成100ml,即得。本品临用前新鲜配制。,酸性氯化亚锡试液:取氯化亚锡20g,加盐酸使溶解成50ml,滤过,即得。本品临用前新鲜配制。 乙醇制溴化汞试液:取溴化汞2.5g,加乙醇50ml,微热溶解,即得。本品应置玻璃瓶中暗处保存。 盐酸溶液:市售浓度37%的盐酸液。,(1)仪器装置: A: 100ml标准磨口锥形瓶 B: 中空的标准磨口塞 C: 导气管(外径8.0mm, 内径6.0mm),全长约180mm D: 具孔的有机玻璃旋塞,与 导气管C紧密结合。 E:中央具孔(孔径6.0mm)的 有机玻璃旋塞盖与D紧密结合。 测试时,于C中装入醋酸铅棉花60mg(装管高度为6080mm),再于
24、D的顶端平面上放一片溴化汞试纸,盖上旋塞盖E并旋紧,即得。,(2)标准砷斑的制备:精密量取标准砷溶液2ml,置A瓶中,加盐酸5ml(酸为反应物,酸量应足够,所以加浓盐酸5ml)与水21ml,再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴(约0.25ml),在室温放置10分钟后,加锌粒2g,立即将照上法装妥的导气管C密塞于A瓶上,并将A瓶置2540水浴中,反应45分钟,取出溴化汞纸试,即得。 (3)检查法:取照各药品项下规定方法制成的供试液,置A瓶中,照标准砷斑的制备,自“再加碘化钾试液5ml”起,依法操作。将生成的砷斑与标准砷斑比较,不得更深。,3、注意事项: 方法灵敏度:本法反应灵敏度约为0.7
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