第9章中药制剂质量标准的制定.ppt
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1、第九章 中药制剂质量标准的制定 本章重点: 1、掌握中药制剂质量标准的内容和制定方法。 2、熟悉中药制剂质量标准起草说明编写方法。 3、了解中药制剂稳定性研究的内容和方法。,第一节 概述 一、质量标准的目的、意义和原则: 1、药品质量标准: 药品质量标准是国家为保证药品质量,对药品质量规格及检验方法所制订的(具有法律约束力的)技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门必须共同遵循的法定依据,以确保用药的安全有效。 2、中药制剂的质量标准:根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药制剂质量的技术规范。有法律效力。 3、目的和意义:保障用药的安全有效。另外也可满足与世界药品市场接
2、轨的需要。,4、制定标准的原则: 坚持“质量第一”,充分体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则。以确保用药的安全有效。 (1)安全有效: 毒副作用小,疗效肯定。 (2)先进性: 同一药品不同标准,取高标准。 (3)经济性: 价廉实用且符合生产实际。,二、质量标准的分类: (一)国家药品标准(法定): 1、中华人民共和国药典:经国家食品药品监督管理局批准颁布实施。(药典) 2、中华人民共和国卫生部药品标准:由卫生部颁布执行。(部颁标准) 药品必须符合国家药品标准,(二)新药质量标准:为开发新药制订的相应质量标准,按新药审批办法的规定,新药质量标准要经过三个不同阶段: A.临床研究用药品质量标
3、准:进入临床试验前,根据前期研究结果制定出的控制临床用药质量的标准。(非法定性) B.暂行或试行的药品质量标准:新药经批准后,试行期内的质量标准。(非法定性) C.正式的药品质量标准:新药试行期满,生产企业提出申请,省药品监督管理部门审核同意后经国家药品监督管理部门批准,可转为正式国家药品标准。(法定性),临床研究用质量标准,(研究阶段),暂行药品标准,试行药品标准,(试生产),(正式生产),国家药品标准,两年,(三)企业内部标准(内控标准): 由药品生产企业自己制订,仅在本厂或本系统的管理上有约束力,属非法定标准。 为了保障产品质量,企业内部制定的质量标准一般高于法定标准。 非法定性的临床和
4、生产标准是形成法定标准的前体,可经省局复核,国家局批准,发布施行成为国家法定标准。,三、质量标准的特性: 1、首先质量标准应保证药品具安全性、有效性、稳定性及可控性。 2、质量标准本身特性:权威性、科学性、进展性。 权威性:“药品管理法”规定药品必须符合国家药品标准。需要仲裁时,国家药品标准具有权威性。 科学性:质量标准的制定要有足够量的实验次数并积累大量数据资料,方法的确定和限度的制定都应有充分的科学依据。 进展性:药品质量标准要随着生产水平的提高和检测手段的改进而不断修改和完善。,四、制定质量标准的前提: 三个前提: 1.药物组成固定(药味与药量) 2.原料稳定(最好用地道药材) 3.制备
5、工艺稳定(适合中试以上规模),1、药物组成固定: 处方药味固定,多来源的药物应表明使用那个品种。 药量固定。 2、原料稳定: 药材:产地、药用部位、采收与加工、饮片炮制、提取物、有效部位、有效成分 辅料:也要建质量标准,药材选择注意事项: 真伪鉴别:西洋参(人参),大黄(土大黄)等。 地方习用药材:北豆根(山豆根),五加皮(香加皮)等。 多来源药材:金银花(忍冬、山银花、毛花柱忍冬),淫羊藿(淫羊藿、箭叶淫羊藿、巫山淫羊藿),党参(党参、川党参)等。 加工炮制方法固定:甘草(蜜炙)、白术(炒)、当归(酒)、香附(醋)、地榆(炭)。,3、制备工艺稳定:新药的研制在处方确定、制备工艺稳定后,才可进
6、行质量标准的实验设计。进行工艺研究往往要做中试,中试要求如下: 中试工艺: 投料量大于处方量的10倍以上。 设备与大生产基本相同,但生产能力小。 工艺条件控制与大生产相同。(如提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型等)总之,中试仅为大生产规模的缩小。 至少中试生产三批样品才能制定质量标准。,五、质量标准研究程序: 1、依据法规制定方案: 新药审批方法方案的设计 中国药典标准的内容 2、查阅文献资料:根据处方组成,查阅处方中各药味的相关文献资料,为制定质量标准提供参考依据。3、实验研究:积累原始数据,为质量标准制定提供依据。 4、制定质量标准草案:选择检测方法并制定各检测指标的限
7、度。,第二节 中药制剂质量标准的主要内容 质量标准是新药研究的重要组成部分,中药制剂质量标准内容如下: 一、名称:包括中文名、汉语拼音。 中文名:五仁醇胶囊 汉语拼音:Wurenchun Jiaonang 二、处方: 1、成方制剂应列处方:单味制剂为单一药味可不列处方,但制法中要说明药味及其分量;制剂使用的药引、辅料等不列入处方而在制法中加以说明。,2、处方中的药材名称: 凡国家标准已收载的药材一律采用最新版规定的名称。 “地标”收载的品种与“国标”名称相同而来源不同的,应另起名称。 “国标”未收载的药材,应采用“地标”收载的名称并加以注明。 3、处方药味的排列:根据中医理论,按“君”、“臣”
8、、“佐”、“使”顺序排列,书写从左到右,然后从上到下。,4、处方中的炮制品写法: 处方中药材不注明炮制要求的均指净药材(干品)。 某些剧毒药材生用时冠以“生”字以引起重视。 处方中药材属炮制品的一般用括号注明,炮制方法与药典方法不同的应另外注明。 5、处方量:处方中药材量一律用法定计量单位,如重量以“g”为单位,容量以“ml”为单位,全处方量应制成1000个制剂单位的成品量为准。 处方:蚕蛾(制)96g、 淫羊藿(羊油炙)96g.,三、制法: 制法项主要叙述处方中药物共多少味(包括药引、辅料)和各药味处理的简单工艺。对质量有影响的关键工艺应列出控制的技术条件(如时间、温度等)。保密品种制法可略
9、(但申报材料中应写出)。 属于常规或“药典”已规定的炮制加工品,在制法中不需叙述,特殊的炮制加工在附注中叙述。 制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示,不列筛号。 一般一个品名收载一个剂型的制法;蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同而规定一个幅度。 单味制剂如属取原料直接打粉或投料,不需经过各种处理的可不列制法。,五仁醇浸膏 120g 碳酸钙 190g 淀粉 19g 95%乙醇(ml) 适量 制成 1000粒 生产工艺: 原料五味子仁粉碎成粗粉称量加4倍量75乙醇回流3小时滤过残渣加3倍量75乙醇回流2小时 滤过残渣再
10、加3倍量75乙醇回流1小时滤过并合并滤液静置48小时,吸取上清液,减压回收乙醇用95乙醇调至90浓度,回流2小时 滤过,收集滤液,回收乙醇至膏比重1.18至1.23,即得五仁醇浸膏称取一定重量浸膏,按膏:碳酸钙:淀粉=120:190:19的比例加入碳酸钙及淀粉,拌匀,成棕色细粉状,过60目筛,60至70干燥5小时,细粉装入2号胶囊中即得.,四、性状:制剂性状指成品的颜色、形态、形状、气味等,能初步反映其质量状况。 1、除去包装后的直观情况,按颜色、外形、气味依次描述。片剂、丸剂如有包衣还要描述除去包衣后片心、丸心的颜色和气味;软、硬胶囊剂写明除去胶囊后内容物的色泽。 2、制剂色泽如以二种色调组
11、合的,描写时以后者为主。 3、外用药和毒剧药不描述味。 4、在久存后性状有变化但内在质量不变者可描述变化前后的性状。 五仁醇胶囊性状:胶囊剂,内容物为棕黄色粉末。具油脂性,有香气,味辛,微苦。,五、鉴别:编写顺序为显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。 1、显微鉴别: 方便、直观、设备简单,原粉入药一般要有显微鉴别。 应突出描述易察见的特征。如大黄(大簇晶)、人参(树脂道)、半夏(草酸钙针晶束)等。 2、一般理化鉴别(应用越来越少): 一般鉴别反应,如中国药典附录中已有规定照其方法进行鉴别。 荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯,写为“置紫外光灯( 365nm )下观察”。如用其他波长紫外光
12、灯观察,应在括号内注明。,3、色谱鉴别:在复方制剂中最常用的是薄层色谱鉴别。 中药制剂中有与中国药典收载品种的同一药味,一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别,描述也应统一。 薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液,可不再写出供试品溶液的制备方法。而用上项鉴别的滤液或药渣再进行处理后制成供试品溶液的应首先描述其处理方法。,五仁醇胶囊鉴别:取五仁醇胶囊内容物0.25g(一粒装量)加氯仿15ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液.另取五味子甲素和五味子乙素对照品,加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录 B)试验,吸取上述两种溶液各4l,分别
13、点于同一硅胶GF254薄层板上,以正己烷-醋酸乙酯(8:2)为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。,六、检查: 1、先描述通则规定以外的检查项目,再描述制剂通则的检查项目(一般写“其他应符合该剂型下有关规定”)。 2、通则规定的检查项目要列出具体数据的,或通则以外的检查项目,其描述次序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体量、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属等。 3、如对通则中某项检查有特殊规定的需列出。,五仁醇胶囊的检查: 照中国药典2005年版一部附录IL胶囊项下项目检查. 水分:不得超过9%. 装量差异:
14、取供试品10粒,分别精密称定重量,倾出内容物(不得损失囊壳),硬胶壳用小刷或其它适宜的用具拭净,分别精密称定囊壳重量,求出每粒内容物的装量.每粒装量与标示量相比较,装量差异限度应在标示装量的10%以内,超出装量差异限度的不得超过2粒,并不得有1粒超过装量差异限度1倍. 崩解限度:取6粒放入升降式崩解仪中,应在30分钟内全部溶解.如有1粒不溶,另取6粒复试应符合规定. 微生物限度:每克细菌数100个, 霉菌及酵母菌总数10个. 并不得检出大肠杆菌及活螨。,七、浸出物测定:常用浸出溶剂为乙醇、正丁醇、乙醚和氯仿。根据剂型和品种的需要,依照“药典”现行版浸出物测定的有关规定,选择适当的溶剂和方法进行
15、测定。并规定限度指标。 八、含量测定:包括测定总成分和单一成分。先写含量测定方法,再另起一行写含量测定限度规定。,五仁醇胶囊含量测定:应用紫外-可见分光光度法(测总木脂素)和高效液相色谱法(测单体木脂素)。 1、紫外-可见分光光度法: (1)对照品溶液的制备: (2)标准曲线的制备: (3)供试品溶液的制备及测定法: 本品含五仁醇(总木脂素)按五味子乙素计算,每粒不得低于10mg。 2、高效液相色谱法: (1)对照品溶液的制备: (2)供试品溶液的制备: (3)色谱条件与系统适应性实验: (4)方法学考察: (5)样品测定: 本品每粒(0.25g)五味子醇甲、甲素、乙素总含量不得少于10mg,
16、即三者总含量占取样量的比重不少于4%.其中五味子醇甲不少于7 mg, 五味子甲素不少于1 mg, 五味子乙素不少于2 mg.,九、功能与主治: 1、功能要以中医术语来描述,力求简明扼要。 2、根据临床结果,如有明确的西医病名,一般可写在中医病症之后。 五仁醇胶囊功能主治:滋补肝肾,用于急慢性、迁延性肝炎(GPT偏高)而具肝肾阴虚之症者。,十、用法与用量: 1、先写用法,后写一次量及一日使用次数。 2、用法:如用温开水送服的内服药则写“口服”;如用其他方法送服的需写明。 3、用量:为常人有效剂量。儿童使用的中药制剂应标明儿童剂量或不同年龄儿童剂量,毒剧药写明极量。 五仁醇胶囊用法用量:口服,一次
17、34粒,一日3次。,十一、注意:包括各种禁忌。 五仁醇胶囊禁忌:孕妇忌服。 十二、规格: 1、可以重量计、以装量计、以标示量计。 2、规格单位在0.1g以下用“mg”,以上用“g”;液体制剂用“ml”。 3、单味制剂有含量限度的须列规格;按处方规定制成许多片(丸)及散装或大包装的以重量(或体积)计算用量的中药制剂不规定规格。 五仁醇胶囊规格:每粒装0.25g,十三、贮藏:系指对中药制剂贮存和保管的基本要求。根据制剂的特性,注明保存的条件和要求。可注明“密封”、“置阴凉干燥处”和“避光”等。 五仁醇胶囊贮藏:密封。,第三节 中药制剂质量标准起草说明 起草说明是对制定制剂质量标准的详细注释,充分反
18、映质量标准的制定过程,有助于判断所定质量标准的合理性及各种检测方法的可靠性。 包括: 1.原料及制剂各项内容研究过程说明。 2.各项指标的技术条件,依据,注意事项。 3.附相关的图谱、数据。 4.未采用的实验方法和结果,也应详细记录于起草说明中。,一、名称: 1、命名原则: (1)简短、明确、不易混淆误解,不夸大功能。 (2)一方一名,同方同名,避免同方异名,同名异方。 (3)中药不设商品名。中药已有万种之多,再设商品名必乱。,2、命名方法: (1)单味制剂:原料名+剂型 如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片等。 (2)复方制剂: A、主药味+剂型:如参芪胶囊、参芍片等(2味以上)。 B、主药+功效
19、+剂型:如木香顺气丸、黄连上清丸等。 C、药味数+主药(功效)+剂型:六味地黄丸、十全大补丸等。 D、功效+剂型: 利胆排石片、急支糖浆、健步丸等。 E、复方+主药+剂型 :复方甘草合剂、复方丹参滴丸等。 F、药物剂量比例(服用剂量)+剂型:六一散、七厘散等。 G、形象比喻+剂型:玉屏风散、泰山磐石散。 H、主药+药引+剂型:川芎茶调散。,(3)不宜采用的命名法: A、复方制剂不以主药+剂型命名:天麻丸(实际有十味药)。 B、不以人名、地名、代号命名:黄氏响声丸、6542注射液。 C、不宜用夸大词语:如宝、灵 ,天宝宁(银杏叶片)、青春宝片。 D、不要起深奥、难懂名称:复方玄驹颗粒、奥斯尔胶囊
20、。,二、处方: 1、名称:应与国家药品标准收载名称一致,不应用习用名。如西洋参-花旗参、北沙参-沙参 、 金银花-双花 、人参-白参 、制川乌-川乌(制)等。 2、处方药味排列顺序: 君、臣、佐、使、辅料 主药、次主药、辅料 3、炮制品应注明:如白术(炒)、白扁豆(炒),某些剧毒药材生用时,冠以“生”字。“药典”未收载炮制品应详细说明炮制方法和炮制品质量要求。 4、处方中所有原料、辅料(基质)均应有标准用量。 5、起草说明中应列出该药处方来源与方解。,三、制法: 在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义,解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的
21、对比数据,确定最终制备工艺及技术条件的理由。,四、性状: 1、叙述在性状描述中需要说明的问题。 2、制定性状质量标准应以中试或大量生产的产品为依据,至少观察35批样品并可根据实际情况规定幅度。,五、鉴别:要说明中药制剂定性鉴别项目选定的依据和方法。 1、鉴别项目选择: 单味制剂:没有选择余地。 复方制剂:按照君、臣、佐、使依次选择 首选君药、贵重药、毒剧药。 尽量对每一味均进行研究,选择可供上标准的尽量多的药味,最少鉴别的药味也要过总药味的1/3。 2、鉴别方法的依据:理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照实验结果,以证明其专属性,并提供三批以上样品的试验结果以证明其重现性,药典未收载的试液,应注明配
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