乙型肝炎联合治疗.ppt
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1、HBeAg阳性患者一线治疗新探索 派罗欣与核苷(酸)类似物联合治疗,持久免疫控制是迈向理想治疗目标的关键14,HBsAg 清除,治疗期间,持久 免疫控制*,HBsAg 下降 HBV DNA 抑制,*治疗结束后 HBeAg阳性患者持久的 HBeAg 血清学转换,减少HCC 改善生存,双重作用机制 干扰素,1. Perrillo et al. Hepatology 2006; 2. EASL guidelines 2009; 3. van Zonneveld et al. Hepatology 2004; 4. Marcellin et al. APASL 2010,HBeAg阳性患者:持久HBe
2、Ag血清学转换与 良好的预后密切相关,Niederau et al. New Engl J Med 1996,治疗开始后时间(年),存活患者,7,2,3,4,5,6,1,P=0.018,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,未获得HBeAg血清学转换的患者,获得HBeAg血清学转换的患者,HBeAg阳性患者:持久HBeAg血清学转换 带来HBsAg清除,van Zonneveld et al. Hepatology 2004,治疗开始后时间(年),HBsAg清除的患者,14,4,6,8,10,12,2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,获得HBeAg血清学转换的患者,未获得HB
3、eAg血清学转换的患者,长期随访期间,HBsAg清除率继续升高,“对于HBeAg阳性患者,持久的HBeAg转换是满意的终点,因为它与疾病进展改善相关(A1).”,EASL指南(J Hepatol 2009),“HBeAg阳性患者治疗终点是HBeAg/抗-HBe血清学转换 .”,AASLD指南(2009),国际权威指南推荐HBeAg阳性患者治疗终点是持久的HBeAg血清学转换,各核苷(酸)类似物中国患者注册试验延长研究 HBeAg血清学转换率不超过30%,数据源于不同的研究,非直接对照,30.0%,1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87;2.Mao YM, et al. APASL 2
4、009.FP 098; 3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009;4.Jia JD, et al. J Hepatology.2007: 46(Suppl 1):S189,56/204,34/80,27.5%,29.0%,27.0%,0%,10%,20%,30%,40%,拉米夫定5年1,阿德福韦酯5年2,恩替卡韦3年3,替比夫定2年4,HBeAg血清学转换率(%),核苷(酸)类似物HBeAg血清学转换不持久,患者经NAs(包括LAM、ADV、ETV 和 TDF)治疗诱发HBeAg血清学转换后,应答并不持久,LAM: 拉米夫定; ADV: 阿德福韦; ETV: 恩替卡韦; TDF: 替诺福韦,H
5、BeAg血清学转换 46/132,持续应答*率 13/132,35%,10%,HBeAg血清学转换后,*持续应答:HBeAg阴性,HBV DNA10000拷贝/mL,Jurrien G.P,et al.Gastroenterology.2010.03.059,核苷(酸)类似物长期治疗不可避免出现耐药 导致疗效丧失,随机双盲对照时间 (月),Liaw et al, NEJM 2004,出现疾病进展*的患者比例,*定义为出现CP评分上升=2,肝细胞肝癌,自发性细菌性腹膜炎,肾功能不全,静脉曲张出血,EASL.J Hepatol 2009;50:227242.,EASL指南对于长效干扰素和核苷(酸)
6、类似物 优缺点的评价,核苷(酸)类似物,100%,0%,HBV DNA,Th,APC,淋巴细胞,B细胞,NK,CTL,免疫控制,直接抗病毒,诱导期,检测低限,持续期,清除感染肝细胞,抑制病毒复制,派罗欣与核苷(酸)类似物作用机制不同, 联合治疗能否实现更好的持久免疫控制?,与ADV单药治疗相比, 派罗欣联合ADV治疗更显著提高HBeAg转换率,Ma W,et al. 2009 AASLD P400,派罗欣+阿德福韦(N=35) 阿德福韦(N=40),0,10,20,30,40,50,60,70,治疗到48周,随访48周(至96周),6/40,16/35,18/35,7/40,51.4,17.5
7、,45.7,15.0,HBeAg转换患者比率(%),与ADV单药治疗相比, 派罗欣联合ADV治疗更强效抑制HBV NDA,派罗欣+阿德福韦(N=35) 阿德福韦(N=40),0,20,40,60,80,100,9/40,22/35,28/35,21/40,80.0,52.5,62.9,22.5,HBV DNA自基线下降3log10的患者,Ma W,et al. 2009 AASLD P400,治疗到48周,随访48周(至96周),99%,72%,Karston Wursthorn, Hepatology 2006,44:675-684; Marc Ltgehetmann, antiviral
8、therapy 2008,13: 57-66,17%患者出现HBsAg血清学转换,聚乙二醇干扰素联合ADV治疗48周提高HBsAg血清学转换率并显著降低cccDNA水平,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,copies/cell,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,ug/ml,cccDNA,HBsAg,cccDNA,1.05,0.004,HBsAg,16.1,4.5,基线,48w,派罗欣联合ADV治疗中患者HBsAg持续下降且与HBeAg血清转换相关,HBeAg 血清学转换 (n=11),HBeAg 持续 (n=19),与HBeAg持续者相比,HBeAg血清学转换的患
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