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1、生物技术制药包括内容:2部分 生物技术和原生物药物 第二章 生物药物概论 本章内容: 生物药物的特点及分离方法 各种原料生产的药物特点、用途 目的要求: 掌握生物药物的概念; 熟悉生物药物的特性、分类与制备; 了解人体、动物、植物来源类药物以及海洋生 物药物种类和用途; 了解人体来源类药物、动物来源类药物、植物来 源类药物以及海洋生物药物的的研究前景。 第一节 生物药物的来源、 特性、分类与制备 一.生物药物的来源 二.生物药物的特性 三.生物药物的分类 四.生物药物的制备 一.生物药物的来源 是指运用生物学、医学、生物化学等研究成是指运用生物学、医学、生物化学等研究成 果果, ,从生物体、生
2、物组织、细胞、体液等从生物体、生物组织、细胞、体液等, , 综合利用物理学、化学、生物化学、生物技综合利用物理学、化学、生物化学、生物技 术、药学等学科的原理和方法制造的一类用术、药学等学科的原理和方法制造的一类用 于预防、治疗和诊断的制品。于预防、治疗和诊断的制品。 1. 1. 定义定义 天然生物材料为主天然生物材料为主 2. 2.生物药物的原料来源生物药物的原料来源 人工制得生物材料为当前重要来源人工制得生物材料为当前重要来源 免疫法制备的动物原料、基因工程技免疫法制备的动物原料、基因工程技 术制备的微生物或其它细胞原料术制备的微生物或其它细胞原料 动物、植物、微生物、人体、各种海洋生物动
3、物、植物、微生物、人体、各种海洋生物 二.生物药物的特性 药理学特性 在生产、制备中特殊性 检验上的特殊性 治疗的针对性强 细胞色素C:治疗缺氧性疾病 药理活性高 毒副作用小,营养价值高 生理副作用常有发生 ATP直接供能,效果确切、显著 生物药物主要有:蛋白质、核酸、糖类、脂类 免疫反应、 过敏反应 药理学特性 (1)有效成分低、提取纯化工艺复杂 (2)稳定性差 (3)易变质腐败 (4)注射用药有要求 在生产、制备中特殊性 胰腺提取胰岛素:含0.002,还有酶、蛋白质 生物药物是活性大分子,有特定活性部位 引起活性破坏的因素:生物性、理化 生物药物原料和产品均为营养价值高的物质 均一性,安全
4、性,稳定性,剂量,储存 1)需理化检验指标 2)生物活性指标 在检验上特殊性 是生产生物药物的关键 生物技术药物的特性 1 分子结构复杂 2 具有种属特异性 3 针对性强,疗效高 4 稳定性差 5 基因稳定性 6 免疫原性 7 体内的半衰期短 8 受体效应 9 多效性和网络性效应 10 检验的特异性 三.生物药物的分类 分类方法有三种: 按药物的化学本质和特性分类 按原料来源分类 按生理功能和临床用途分类 1.按药物的化学本质和化学特性分类 (1)(1)氨基酸及其衍生物类药物氨基酸及其衍生物类药物 (2)(2)多肽及蛋白质类药物多肽及蛋白质类药物 (3)(3)酶与辅酶类药物酶与辅酶类药物 (
5、( 4)4)核酸及其降解物和衍生物类药物核酸及其降解物和衍生物类药物 (5)(5)糖类药物糖类药物 (6)(6)脂类药物脂类药物 (7)(7)细胞生长因子类细胞生长因子类 (8)(8)生物制品类生物制品类 2.按原料来源分类 (1)人类组织来源的生物药物 (2)动物组织来源的生物药物 (3)植物组织来源的生物药物 (4)微生物来源的生物药物 (5)海洋生物来源的生物药物 3.按生理功能和临床用途分类 (1)治疗药物 (2)预防药物 (3)诊断药物 (4)其它生物医药用品 主要功能 菌苗、疫苗、类毒素 单克隆抗体、放射性、酶 保健品、化妆品、食品、医用材料 生物技术药物的分类 应用重组DNA技术
6、制造的基因重组制剂; 基因核酸药物; 天然生物药物; 合成与部分合成的生物药物。 四.生物药物的制备 原料的选择、预处理与保存方法 提取 分离纯化分离纯化 过程:过程: (2) 预处理 (1) 选择 一 原料选择、预处理、保存 主要原则:有效成分含量高、新鲜 冷冻法 有机溶剂脱水法 防腐剂保鲜法 动物:采集后立即处理、去除缔结组织 微生物:及时将菌细胞与培养液分离 植物:择时采集、去除不用部分 (3)保存 40 丙酮 液体原料 生物组织与细胞的破碎 二 提 取 方法: 机械破碎法 压力法 反复冻融法 超声波振荡法 自溶法或酶解法 提取 二 提 取 根据活性物质的性质,选择提取试剂种类 注意问题
7、: 注意提取温度、pH、变性剂 考虑提取试剂用量、提取次数、提取时间 1、蛋白质类药物 (1)沉淀法 三 分离纯化 按分子大小 按分子所带电荷 亲和层析法 蛋白质胶体颗粒表面水化膜或电荷破坏, 蛋白质沉淀 两性电解质,具有等电点,在离开等电点的 PH时便会带正或负电荷 具有其作用的靶物质,它们之间有特异亲合 作用 2、核酸类药物 主要方法:提取法和发酵法 三 分离纯化 发酵法主要用于生产单核苷酸 提取法生产DNA和RNA主要技术 3、糖类 只介绍多糖和粘多糖 三 分离纯化 沉淀法 45倍体积的乙醇可以使任何结缔组织中的 粘多糖完全沉淀 乙醇 离子交换层析法 粘多糖的聚阴离子能很好地被阳离子 交
8、换吸附剂吸附和分离 例如Dowex I-X2离子交换树脂、DEAE -离 子交换纤维素。用NaCl进行梯度洗脱。 4、脂类药物 三 分离纯化 沉淀法 吸附层析法 离子交换层析法 不同脂质在丙酮中溶解度不同 通过极性和离子力将各种化合物结合到固体吸 附剂上。洗脱用极性逐渐增大的洗脱液,非极 性先流出,极性后流出 脂质分子有非解离、两性离子和酸式解离三 种状态。在一定的pH条件下解离形式不同而 选择适当的离子交换剂提纯 7、氨基酸类药物 三 分离纯化 沉淀法 吸附法 离子交换法 人体来源的药物 第二节 各种原料生产的药物特点、用途 动物来源的药物 植物来源的药物 海洋生物药物 一、人体来源药物的特
9、点与研究意义 人体来源的药物人体来源的药物 二、二、人体来源药物的种类与用途人体来源药物的种类与用途 三、三、人体来源药物的制备实例人体来源药物的制备实例 四、四、人体来源药物的研究前景人体来源药物的研究前景 一、人体来源药物的特点与研究意义 安全性好 1、特点 稳定性好 效价高,疗效可靠 2、研究意义 研究的重要意义 资源有限性 对医学和药学有重大意义 与人类体内成分差异极小,不易产生副作用 蛋白浓度为10的Ig,其抗体效价 比原血浆中含量高10倍以上 加工成冻干制剂,10以下可保存2年以上 二、人体来源药物的种类与用途 人血液成分制品 血浆的综合利用血浆的综合利用 人体液细胞中的活性物质
10、其它原料的利用 1 人血液成分制品 红细胞制剂 白细胞浓缩液 血小板制剂 新鲜冰冻血浆 凡需要提高血液携氧能力和补充血红蛋白,而又不 需要补充维持血容量的场合 肿瘤病人处于骨髓瘤细胞抑制期间遭受感染用 采集:单采白细胞技术从供血者血循环中 白血病,淋巴瘤,骨髓抑制症 人体易对输入的外源血小板产生抗体 先天性或获得性凝血因子缺乏症 2 血浆的综合利用 项目 含量 血浆占人体体重的量 8 血浆占全血的量 50 血浆中水分占血浆的量 92 血浆中蛋白质占血浆的量 67 白蛋白IgG占血浆总蛋白的量 65 转输蛋白类 白蛋白含量最高,其次为类脂蛋白 在血液循环中对机体的营养物、代谢产物、激素、 药物进
11、行转输 蛋白名称功能 白蛋白结合并转输脂肪酸、色素、阳离子、维 生素C、药物 类脂蛋白转输脂质、胆固醇、激素 触珠蛋白转输循环中游离血红蛋白 转钴胺蛋 白 转输维 生素B2 免疫球蛋白构成体液免疫系统; 包括:IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 凝血系统蛋白 补体系统蛋白 蛋白酶抑制物类 维持正常血凝、保护血管渗漏 是机体防御体系 之一,包括:C1C9 1AT (1抗胰蛋白酶)是保护正常细胞不受蛋白 酶破坏和损伤 如:纤维蛋白原凝血酶原和因子起凝血作用纤维酶 原蛋白C和因子起抗凝血作用 3 人体液细胞中的活性物质 细胞内的活性物质有:血红蛋白、SOD、IFN、IL-2等 4 其它原料的利用
12、 人胎盘:胎盘丙种球蛋白白蛋白 人尿液: 尿激酶、绒毛膜促性激素 三、人体来源药物的制备实例 结构与性质 尿激酶 分子量为54.7K,由33.1K和18.6K两条链通过 二硫键连接; 底物:血纤维蛋白溶酶原,作用是使纤维蛋白溶酶原 Arg- Val键断裂,使纤维蛋白溶酶原转为纤溶酶。 属丝氨酸蛋白酶; 等电点为8.59 工艺路线 (3)工艺要点 收尿 8h内处理,细菌数1000个ml 以下 硅藻土吸附 1的硅藻土,5下搅拌吸附1小时 洗脱液收集 浑浊 除热原质 是肠杆菌科所产生的细菌内毒素 阴离子交换层析 PH8.0 可进一步开发新产品 四、人体来源药物的研究前景 血液的利用 其它原料的利用
13、用现代生物技术生产人类活性物质 胎盘、尿液 纤维蛋白原免疫球蛋白白蛋白 利用基因工程开发了血液制剂 动物来源的药物 一、动物来源的药物的特点动物来源的药物的特点 二二、动物来源的药物的种类与用途 三三、动物来源的药物的制备实例 四四、动物来源的药物的研究前景 一、动物来源的药物的特点动物来源的药物的特点 原料来源丰富原料来源丰富 要重视安全性要重视安全性 主要有:牛猪羊等的器官组织血液腺体毛角 还有:各种小动物 二、二、动物来源的药物的种类与用途 多肽与蛋白质类药物 多肽药物种类: 多肽激素 和多肽类细胞因子 动物蛋白质类药物 促消化酶类 消炎酶类 治疗心脑血管类疾病的相关酶 (4)抗肿瘤的酶
14、 (5)与电子传递链有关的酶 酶与辅酶类药物 蛋白质激素、血浆蛋白、粘 蛋白、胶原蛋白 胃蛋白酶淀粉酶 溶菌酶胰蛋白酶 纤溶酶尿激酶 L-门冬酰胺酶 核酸类药物 组成与作用 主要种类与用途 种类功能 DNA有抗放射性,改善机体虚弱疲劳 ATP心力衰竭/心肌炎心肌梗死 辅酶A动脉硬化白细白红细胞减少肝肾病 GTP慢性肝炎进行性肌肉萎缩 糖类药物 粘多糖的种类、分布与功能 种类分布功能 甲壳质低等动物外壳止酸、消炎、降血脂、胆固醇 硫酸软骨 素 软骨、喉骨、气官 关节炎、腰痛、抗血栓、心脏 病 透明质酸脐带、皮肤化妆品、烧伤 肝素肺、肝、心防止血栓 5.脂类药物 种类、分布与功能 种类分布功能 脑
15、磷脂脑、酵母菌止血、防动脉硬化、神经衰弱 卵磷脂脑、蛋类卵黄防动脉硬化、神经衰弱、肝病 花生四烯 酸 鱼肝油止血、治疗静脉曲张 原卟啉血红蛋白肝病、贫血 6.细胞因子 指对细胞生长、增殖和分化起调节作用的一类物质 特点与生理作用 特点:化学本质上是蛋白和多肽 生理作用:可促进受损组织恢复 (2)种类、分布 种类分布 骨髓生长因 子 牛脊髓 骨形成蛋白牛骨 细胞分裂因 子 大鼠肉瘤细胞 表皮生长因 子 小鼠腺 三、动物来源药物的制备实例 结构与性质 胰岛素 分子量为6000,由A(21个氨基酸)和B (30个氨 基酸)两条链通过两个二硫键连接; 等电点为5.35.4 能与锌离子结合,形成锌胰岛素
16、 工艺路线 (3)工艺要点 浓缩 减压浓缩至比重为1.04 1.04 除酸性蛋白 盐析物中要加入7倍蒸馏水,3倍5冷丙酮,氨水条PH 值,使水:丙酮为7:3,搅拌过夜后离心 锌沉淀 锌胰岛素在PH6.0沉淀 动物资源中活性成分的深入研究与扩大开发 四、动体来源药物的研究前景 2.现代生物技术在动物药物研究中的应用 3. 动物药物的分子改造、化学合成、新药设计 动物资源研究主要包括: 哺乳动物中药用活性物研究; 陆生其他动物药物研究; 水生药物研究 一、植物来源的药物的特点植物来源的药物的特点 二二、植物来源的药物的种类与用途 三三、植物来源的药物的制备实例 植物来源的药物 四四、植物来源的药物
17、的研究前景 一、植物来源药物的特点 约40%的药物来源于植物 种类繁多,结构复杂 除小分子天然有机化合物外,还含有生物大分 子 活性物质 二、植物来源药物的种类与用途 天然有机化合物 蛋白质、多肽、酶类活性物质的种类和作用 植物糖类药物 植物脂类药物 黄酮类 鞣质 萜类 甾体 生物碱 糖和糖苷类 苯丙素类 醌类 1 天然有机化合物 苯丙烯、苯丙酸、 香豆素 辅酶Q10、紫草素 黄酮醇、花色素、黄芩苷 奎宁酸、槲皮醇 青蒿素、齐墩果酸 毛地黄毒苷元 咖啡因、喜树碱 蛋白质、多肽、酶类生理活性物质的种类和作用 名 称 来 源 功 能 天花粉蛋白 瓜娄 引产 蓖麻毒蛋白 蓖麻籽 抗癌 胰蛋白酶抑制剂
18、 大豆 治疗胰腺炎 木瓜蛋白酶 木瓜汁 促消化 消炎 辣根过氧化物酶 辣根 诊断试剂 超氧化物歧化酶 沙棘 消除自由基 麦芽淀粉酶 麦芽 助消化 脲酶 刀豆 分解尿素 植物糖类药物 单糖类 聚糖类 糖的衍生物 葡萄糖、果糖、核糖、维生素C、木糖醇、 山梨醇、甘露醇等。 蔗糖、麦芽糖、淀粉、 纤维素、人参多糖、 黄芪多糖等。 葡萄糖-6-磷酸等 名称功能 肌醇治疗肝硬化、血管硬化、降血 脂 甘露醇抗脑水肿、降颅压 山梨醇抗脑水肿、降颅压 海藻酸增加血容量、抗休克 葡糖糖酸内酯治疗肝炎、肝中毒、风湿性关 节炎 人参多糖增强免疫 植物脂类药物 脂肪和脂肪酸类 磷脂类 固醇类 三、植物来源药物的制备实
19、例 结构与性质 SOD 清除体内过量的超氧自由基的功能; 稳定性较动物的好 分子量小,易透性好 工艺路线 (3)工艺要点 提取 20g丙酮干粉加入20g聚乙内酰胺 氯仿乙醇沉淀 氯仿:乙醇为2:3 丙酮沉淀酶 4070 植物细胞培养研究工作 四、植物来源药物的研究前景 2.植物组织培养 3. 天然药用植物中有效成分的分离纯化,结构功 能测定 海洋生物药物 一、海洋生物药物的研究进展海洋生物药物的研究进展 二二、海洋生物药物的种类与用途 三三、海洋生物药物的制备实例 五五、生物技术在海洋生物药物中的作用 四四、海洋生物药物的研究前景 一、海洋生物药物的研究进展海洋生物药物的研究进展 国外自20世
20、纪60年代开始对海洋 天然药用活性物质进行深入研究 20世纪6080年代期间: 分离和鉴定了数千种海洋天然物质,为海洋新药开发打下基础 1982年联合国海洋公约出台 80年代后期 就能快速提取分离鉴定复杂的海 洋微生物的活性成分 二二、海洋生物药物的种类与用途 海藻 褐藻酸钠、烟酸甘露醇酯、六硝基甘露醇等 抗肿瘤、防止心血管疾病 用途 2.腔肠动物 正在研制:柳珊瑚中提取前列腺素A2;海葵中分离 抗癌物质Polytoxin ;软珊瑚中中分离抗癌物质环二肽 3.节肢动物 甲壳动物的壳可用于生产甲壳素 用作缓冲药物载体,医用膜材料,抗血栓 用途 4.软体动物 活性物质:多糖、多肽、酶、凝集素 抗肿
21、瘤、抗病毒、降血脂、止血平喘 5.棘皮动物 海星的毒素类似于溶血性皂素型化合物 海胆的毒素能溶血,且防止冠心病 6.鱼类 活性物质:鱼肝素、鱼软骨素、卵磷脂、脑磷脂 鱼类提取抗癌药物 海参素具有抗癌作用 7.爬行动物 海蛇毒:转氨酶、蛋白酶、透明质酸酶、DNA 酶 8.哺乳动物 肝脏和腺体:鲸肝抗贫血剂、海狗17肽有扩张血管、 降血压作用 镇痛 用途 9.其他 种类来源功能 鲨鱼抗癌蛋白鲨鱼抗肺癌 棘皮动物抗癌 肽 棘皮动物(海胆)抗白血病 软体动物抗癌 肽 壳蛤巨蛎抑制非病毒型肿瘤 海蛇毒海蛇镇痛 海绵毒素皮海绵溶血 海参苷海参抗肿瘤、真菌、放射 硫酸软骨素鲨鱼鲸鱼骨降血脂、抗动脉硬化 降钙
22、素鳗鱼心降低血钙磷 甲壳质虾蟹壳医用材料 重要海洋药物 三、海洋生物药物的制备实例甲壳素 N-乙酰D葡糖胺 1.工艺路线 2.工艺要点 浸泡 室温,不断搅拌以充分去除钙质 去蛋白 用水洗多次,除去残留的碱和蛋白 氧化处理高锰酸钾的作用是脱色 1草酸再次脱色 产品白色 四、海洋生物药物的研究前景 1.取得重要进展 1)海洋生物抗癌活性物质 2)海洋生物抗菌活性物质 日本从海洋细菌提取的广谱低毒的伊他霉素 10中已进入临床 3)海洋生物抗心血管疾病活性物质 提取的喹啉酮类化合物具有增强心肌收缩和抗心率失常 4)海洋生物抗放射性活性物质 5)海洋前列腺素 6)海洋保健品 螺旋藻、盐藻 日本从海藻中提
23、取的SOD 7)海洋医用生物材料 2.我国进展海洋药物的主攻方向 1)海洋生物活性物质的研究 2)大力促进海洋生物技术在开发海洋药物上 的应用抗菌活性物质 3)开发新的中成药和新型剂 4)充分利用海洋资源,开发海洋保健药品 建立一批海洋药品的原料生产与加工基地, 大力发展人工养殖 提高现有药品质量 研究开发新的保健品 5)开发新的海洋医用生物材料 五、五、生物技术在海洋生物药物中的作用 主攻体现 1 1、以细胞工程、基因工程、酶工程为手段,培育 出活性成分含量高、抗病性强的新药 2 2、开发海洋基因工程新药 3 3、开发海洋细胞工程新药 4 4、建立海洋微生物药物研究中心 一、掌握: 生物药物的概念; 生物药物的特性、制备过程;人体药物的种类; 生物技术药物的特点和分类。 二、了解:人体来源类药物、动物来源类药物、 植物来源类药物以及海洋生物药物的种类、研究 前景。 小结 作业 1、生物药物的概念 2、生物药物的特性有哪些及制备过程如何? 3、生物技术药物的特性有哪些及分为哪些种类? 4、人体血液及血浆制备的药物有哪些?
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