应用微生物学1、2.ppt
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1、应用微生物学,教学计划及参考书,本课程30学时2学分(每周两学时) 无教材 参考书: 1、姜成林等编 微生物资源开发利用2001.4 2、岑沛霖等编 工业微生物学 2000.6 3、杨柳燕等编 环境微生物技术2003.8 4、李虞庚 冯世功 编译石油微生物学1991.5 5、徐积恩 朱明珍编抗 生 素1982.8 6、柳忠辉 吕昌龙主编免疫学常用实验技术2002. 8,绪论,第一节 应用(经济)微生物学的诞生与发 展 第二节 应用微生物资源 第三节 应用微生物资源的发掘、驯化 和应用,第一节 应用(经济)微生物学 的诞生与发 展,一、概念: (一)、应用(经济)微生物: 是指在国民经济中得到广
2、泛应用并能产生显著 经济效益的微生物。 主要包括两大部分: 、当前有使用价值、能制造出较高经济效 益的微生物。 、具有较高开发潜力的微生物。,(二)、应用微生物学:是对应用微生物的 基础理论、应用技术、微生物产品及制品的 生产、应用等一系列问题进行研究的科学。 二、诞生与发展 (一)感性认识阶段 微生物学已有300多年历史,在微生物学的史前阶 段,人们对微生物只有感性认识。,(二)理性认识阶段 随着光学显微镜,特别是电子显微镜的 发明,对微生物的认识已上升到理性认 识阶段。 随着微生物生理学、微生物生物化学和 分子生物学及分子遗传学的发展,对微 生物的认识也不断地深化,使有害微生 物得到有效控
3、制,有益微生物得到充分 利用,逐步形成了“经济微生物”的概念。,特别是采用生物工程新技术以后,经济 微生物资源进一步得到充分利用,为社 会创造出的物质财富也更加丰厚,这就 是目前国内外在应用科技上重点开发经 济微生物的原因。,三、应用微生物学涉及的领域,微生物学的迅速发展及应用,导致经 济微生物在国民经济发展中发挥了巨大 的作用,因而产生了经济(应用)微生 物学。,近年来,国外以经济微生物学为内容 的书连续出版了8卷 (卷1:酒精饮料;卷2:初级代谢产物; 卷3:次生代谢产物;卷4:微生物生物量; 卷5:微生物酶和生物转换;卷6:微生物腐 蚀;卷7一卷8:食品微生物学)。 由此可见这是一个新兴
4、的科学领域,涉 及的面十分广泛,发展极其迅速,世界 各国都非常重视。,随着我国国民经济和生物工程的发展,必 将更迅猛地推动经济微生物学的研究和发 展,会有更多的人认识到它的重要性。 随着分支学科工业微生物学、食品微生 物学、农业微生物学和医学微生物学等学科 的发展。也必将推动经济微生物学的更快发 展。,(一) 应用(经济)微生物学涉及的 领域 主要有: 医药、食品工业、农业、化 工原料、环保、冶金、采油等领域。 并在以上各领域中得到了广泛应用, 且给人们带来了巨大的经济利益。,第二节 应用(经济)微生物资源,微生物是人类赖以生存的重要资源之 一,在食品、医药、化工等许多领域得 到了广泛应用,而
5、且发挥着巨大的作 用。,自古以来,我国人民就知道利用曲酿 酒、酿造调味品;面醪可制作面食(馒 头、面包);酸性矿水能浸出铜矿;沤 肥能提高速效养分;豆科植物的根瘤能 肥田;疯狗脑可防治狂犬病;“人痘可 防天花、等等。这些都是利用经济微生 物造福于人类的例证。,一、 应用( 经济)微生物的种类: 主要包括细菌、放线菌、霉菌和酵 母菌四大类群。 自然界中微生物资源是非常丰富的, 但迄今为止,已经发现的微生物仅占总 数的10左右,在工、农、医诸方面被 利用已获得经济效益的微生物则更少, 只有数百种。,因此,研究和开发经济微生物资源的任 务非常艰巨,但潜力很大,前景广阔。 利用高新科学技术发掘新的微生
6、物资 源,改造老的微生物资源,必将对经济微 生物学的发展起着明显的推动效应。,二、 经济微生物在工、农、医的应用: 应用非常广泛,有的是直接利用菌体(如酵 母片、菌体蛋白、活性干酵母、微生物农 药、微生物肥料和食用菌等); 有的则是利 用其代谢产物(如乙醇、柠檬酸、氨基酸和抗 生素等)和分泌的酶类(如淀粉酶、蛋白酶、 脂肪酶和果胶酶等)。,(一)、细菌的应用,细菌资源可供生产乳酸、醋酸、丙酮、丁 醇和发酵食品; 可用于氨基酸、有机酸、糖类、核甘酸、维 生素和抗生素的发酵; 还可用于甾体物质转化,生物农药及肥料的 生产以及湿法冶金、采油等。,(二)、放线菌的应用,放线菌的资源主要用于生产抗生素
7、在已发现的1000多种抗生素中,由放线 菌产生的占23。此外,在氨基酸、核 甘酸和酶制剂的生产以及甾体物质的转 化等方面放线菌也有重要的作用。,(三)、酵母菌的应用,酵母的资源利用从本世纪50年代后期 开始,已由酒精发酵力强的发酵型酵 母转向发酵力弱或无发酵力的氧化型 酵母。 如:食用、药用和饲料酵母,以及生 产多元醇、油脂、有机酸、维生素和 酶制剂的酵母等。,(四)、霉菌的应用,霉菌的资源主要用于酶制剂、抗生素、有 机酸、氨基酸和核酸等的生产。 近几年国外又开始兴起利用霉菌生产油 脂,如最近日本工业技术院化学技术研究 所分离到一种被孢霉产油酯的能力比以往 菌种高7倍,他们已设计出年产油脂70
8、00t 的成套工艺设备。发酵罐容积为1000t。,(五)、担子菌的资源利用,担子菌的资源利用正愈来愈引起人们的 重视。如多糖、橡胶物质和抗癌药物的 开发。 近来日本、美国的一些科学家对香菇 的抗癌作用进行了深入研究,发现有一 种“1,3一葡萄糖甘酶”具有抗癌作用。且香菇含有的多糖类物质 也具有抗癌 作用。,我国把猴头的菌丝体制成片剂在临 床上用于治疗胃癌、贲门癌和食道癌 ,有效率达69.3,若再配伍其他中草 药有效率可提高到82.8。,(六)、其他微生物资源应用,可利用蓝细菌生产蛋白质(如螺旋蓝细菌的菌体蛋白质可达70)、脂肪以 及处理废水获得能源; 利用原生动物监测活性污泥的质量和工业废水中
9、的有毒物质等等。,第三节 经济微生物资源的发掘、驯化和应用,要想获得有价值的经济微生物种类, 必须从自然界中发掘出来、经过驯化再 应用到生产上。,一、应用(经济)微生物的发掘,微生物资源开发利用 的程序通常由:总体 设计、找到目的菌、效果试验、申请专利、 菌种改良及发酵工艺研究、报批、生产、市 场等相互关联的过程所组成。现就部分要点 作一般介绍。,(一)、总体设计,总体设计是微生物资源开发利用的首要任务。 1、市场是核心。 包括现有市场、 潜在市场、 竞争对手、自己 的市场开拓能力、开发的策略、工作基础、已具备 的条件、自己的优势和劣势、合作伙伴的力量及诚 信度、投资大小、投资周期及风险等。,
10、2. 创新是灵魂 一套好的总体设计往往要有几套方 案,根据情况变化而随机应变。 避免开发目标与别人相重, 保证能 及时改变战略,力争别处领先。,(二)、找到目的菌,1.菌种来源: 可来自两方面。 一是来自菌种保藏中心:目前至少有 58个 国家共建立了 484个菌种保藏中心,已保藏 菌种80多万株,很多是典型菌株。,二是自己分离菌种:就是要根据开发目标: 选择取样地域、取样环境。如: 土壤 海洋 极端环境。 未知微生物是最值得开发的资源。,2.模型设计 (1)筛选模型的概念: 筛选模型是用于证明某种物质具有生物活 性、的实验方法,这些实验方法是寻找和发 现新物质,新菌种的重要条件之一。,(2)
11、筛选模型的标准: 准确、微量、快速、简便 (3) 模型设计: 可根据 作用机制、 代谢途径的靶位、 酶反应机制、 基因操作过程的各种调 控因子、目的化合物的类型等来设计。 模型设计是微生物开发最活跃的领域。,3.一菌多筛 不仅有利于找到目的菌、增加了菌种的利 用率和入选率,更重要的是有可能找到用途 更大的非目的菌,(比如具有某种活性的 菌)。 这就需要开发人员: 全局在胸、看的深远、通晓相关领域的动 态。同时还需要制定几套筛选方案。,4.高通量筛选和组合生化相结合 高通量筛选: 是将许多模型固定在各自不同的载体 上,用机器人加样、培养后,用计算机 记录结果,并进行分析,使筛选从繁重 的劳动中解
12、脱出来,实现了快速 、准 确、微量,一周可筛选成千上万个样 品。,组合生化: 是用已知有用化合物或已知骨架的化合 物分别与不同的微生物共培养,然后分 析不同培养时间化合物的结构及其活性 的变化(发生修饰或转化),从而极大 地增加了化合物的多样性,相应增加了 获得理想化合物的可能性。,若把组合生化与高通量筛选结合起 来,筛选的效能将大大提高,找到 优越化合物的可能性剧增。,(三)、申请专利,1.申请专利的时机: 一般应在确定某种新活性、新用途、或新化合物 时立即申请。 新菌种也可申请专利,不同国家有不同规定: 美国:新菌种发表后就不能再申请专利。 西欧国家:发表一年内可以申请专利。 所以在新菌种
13、被接受可以发表时(到发表还有约 三个月到半年时间)立即申请专利最为合适。,2.什么情况下不必申请专利? 如果别人仿制了你的技术,而你又无 法弄到明确的证据,那么你就要靠保密 手段来保护知识产权。 3.聘请法律顾问或专利申请代理人。,(四)、菌种改良和基因工程,1.传统的理化诱变技术 是目前普遍采用的方法,使菌种发生突变,存优去 劣,容易施行、易见成效。 2.基因工程技术 是研究目的物的基因结构及基因调控、表达的 方式,进行基因重组、转殖,使之高效表达。本技 术将变成常规技术,成为微生物资源开发利用的强 大武器。,(五)、微生物资源开发利用的重大课题,1.微生物资源种类的探索:未知微生物的分离是
14、微 生物资源开发利用的重要前提和基础。 2.生物固氮 尤其是非豆科粮食作物的固氮是最值 得研究的重大课题。 3.微生物药物的开发 仍然是当今的重大任务。,随着开发进程的不断深入,开发领域的不 断扩大,新技术的发展和渗透,微生物资源 开发利用将会日新月异,新思维、新产品、 新用途、新领域将层出不穷。使微生物资源 将更好的为人类造福。,二、经济微生物的应用,发掘、驯化的微生物只有经过生产 实践的检验才能证实它是否具有经济 效益,也只有通过在生产上应用才能 发挥它的经济价值。若要使经济微生 物实现应用,必须使之成为微生物产 品。微生物产品的生产如下图所示。,菌种源,接种,培养基,培养,分离,培养液,
15、死细胞生物量,细胞,死细胞破碎,膜分离澄清,离心,离心,离心,产品稳定,产品稳定,产品稳定,脱水,脱水,脱水,干产品,新鲜产品,干产品,新鲜产品,干产品,新鲜产品,贮存、使用,第一章 药用微生物的开发及应用,微生物在自然界中几乎是无处不有,无处不在.并 且种类多,繁殖快,因此,它们具有产生各种各样具有 不寻常化学结构和不寻常生物学活性化合物的无限 潜力,这些化合物在医药上的应用是微生物资源开发 应用的一个重要方面。 自古以来,微生物药物就用于防病治病,特别是近 一百多年来,经过几代人的努力,这类药物通过工业化 生产大量投放市场,对于保障人类健康起到了不可估 量的作用。,本章主要介绍以下几方面的
16、内容: 第一节、药用微生物资源开发利用的历史 第二节、药用微生物的来源和分离方法 第三节 、微生物药物的研究与开发 第四节、微生物药物的生产,第一节 药用微生物资源开发利用的历史,一.微生物之间的拮抗现象 二.第一个实用抗生素青霉素的发现 三.链霉素的发现与新抗生素开发的活跃期 四.半合成抗菌素的发展 五.微生物药物应用范围的扩大 六.药用微生物发展的趋势,一、微生物之间的拮抗现象,一种微生物的生长如果造成对周围其他微生物 生长的抑制,这种现象就叫做拮抗现象。 也可以说:一种微生物在生命活动过程中,通过其 产生的某种代谢产物或改变环境条件,能够抑制别种 微生物的生长繁殖,或毒害甚至使别种微生物
17、致死的 现象。,在医学上用抗生素治疗感染等疾病,就是依据 微生物之间的拮抗现象进行的,那么,这种现 象是谁在什么时间发现的呢? (一)拮抗现象的发现 1、世界上最早报告的拮抗现象 1874年,W.Roberts发现某种霉菌能抑制细菌 的生长。是世界上最早报告的拮抗现象,2、巴斯德(1822-1895)指出可利用拮抗现 象治疗感染症 1877年,巴斯德发现炭疽杆菌培养物被杂菌 污染后其对人体的感染力下降,并指出可利用 拮抗现象治疗感染症。,3、拮抗现象的本质的揭示 1887年,进一步发现:绿脓假单胞菌产生的 水溶性物质能够抑制包括葡萄球菌在内的各 种细菌的生长,从而揭示了拮抗现象的本质。,4、拮
18、抗作用物质的获得 1889年: 从一种细菌的培养液中提取得到 对炭疽杆菌有拮抗作用的物质;还由一种青霉 的培养液中分离精制得到后来被命名为:霉酚酸 的抗菌活性物质。,5、世界上首次利用拮抗现象治疗感染症的实 例。 1899年,O.low报告局部应用假单胞菌的培 养液治愈了皮肤感染症,这是世界上首次利 用拮抗现象治疗感染症的实例。 从以上可以看出,拮抗现象的发现是漫长的, 自1874年-1899年25年的时间,经过十几位科 学家的艰苦努力对这一现象才有了初步的认 识,但没有真正得到抗生素。,二、第一个使用抗生素-青霉素的发现,1.青霉素的第一次发现: 1928年,英国学者Fleming(1881
19、-1955),在研究葡 萄球菌的变异时,发现一个培养皿在污染了霉菌(后 来被确认为点青霉)的菌落周围出现了无葡萄球菌生 长的透明抑菌圈. Fleming用这一霉菌的培养滤液进行了动物抗感染 试验,获得了确切的疗效,而未见对宿主兔子的白血球 产生影响.他把存在于点青霉培养滤液中产生这一抗 菌作用的有效物质叫做青霉素(Penicilin).,但由于点青霉产生青霉素的能力很弱,当时 未能将这一物质分离出来(只知道在酸性条 件下可将其萃取到脂类溶剂中),加上那时抗 菌磺胺药物的应用正处于十分盛行的时代,因 而这一发现长期未能得到人们的重视。,2.青霉素的第二次发现 在Fleming 首次发现青霉素10
20、年后, 1938 年,英国牛津大学的生理学家 H.W.Florey开 始了对微生物产生的抗菌物质进行系统的研 究.在E.B.Chain等化学家的协助下,于1940年 成功的获得了较为纯净的青霉素,用于对葡萄 球菌和链球菌感染的实验动物进行治疗,产生 了意想不到的效果.其有效剂量低于当时的任 何抗感染药物,而未出现任何副作用。这就是 后人所说的对青霉素的第二次发现。,由于当时英国正处于第二次世界大战 的前沿,缺乏青霉素产业化的环境,故将这 一研究工作移到了美国。在美国国家的 支持下,以制药公司为中心的青霉素研究 取得了很大进展。,筛选获得了被称为产黄青霉的高产菌株;并 且改良了培养方法(由固体发
21、酵改成了液体深 层发酵,)从而很快开始了大规模工业化生产. 1941年,青霉素开始用于救治二战的伤病员, 进一步证明了它的无以伦比的疗效,被当时的 人们誉为黄色的魔物 ,主要是因为当时的提取 纯度不是很高,使产品带有产生菌的黄色色素 .,由于青霉素这一划时代抗生素的发现, Fleming,Florey和Chain同时获得1945年诺 贝尔医学生理学奖。 在这一研究中开发的大规模通气,搅拌培 养方法也为后来各种抗生素和其他发酵产品 的工业化生产打下坚实的基础。,三.链霉素的发现与新抗生素 开发的活跃期,1939-1941年, 几乎与第二次青霉素发现的 同时,抗细菌的抗生素:短杆菌肽和短杆菌酪肽
22、先后被从土壤革兰氏阳性杆菌培养液中分离 得到;并且还从灰黄青霉培养液中获得了抗真 菌的抗生素-灰黄霉素.,于是,美国著名土壤学家瓦克斯曼 (SlemanA.Waksman)(1888-1973)对以上抗 生素的研究工作表现了极大的兴趣,因此,他对 土壤中一类新的微生物放线菌的拮抗特性 进行了系统的研究,发现许多放线菌能产生抗生素.并于: 1940年,发现了放线菌素 1942年,发现了链丝菌素,1943年,他又由鸡咽喉中分离得到了一株灰色 链霉菌,从中分离得到了不仅抗革兰氏阳性细 菌,而且抗革兰氏阴性细菌,特别是对结核杆 菌有效的广谱抗生素链霉素.,大家都知道:青霉素只对革兰氏阳性细菌和 少部分
23、革兰氏阴性球菌有抗菌活性.由于当时 结核病对人类的威胁很大,因而,链霉素的发现 在社会上引起了很大反响。瓦克斯曼也因此 获得了1952年的诺贝尔医学生理学奖.,青、链霉素的发现并使用化,极大的推动了 抗生素研究的发展,各种新抗生素不断的被发 现,使抗生素在抗感染治疗中发挥着日益重要 的作用。 针对青霉素对革兰氏阴性杆菌无活性;链 霉素对链球菌和破伤风杆菌作用弱的缺点, 在19471950年又先后开发了更具有广谱 抗菌作用的:氯霉素 (对肠伤寒有特效) 金霉素、土霉素(对当时流行的 斑疹伤寒及对耐磺胺药的痢疾杆菌引起的 赤痢疗效显著).,但是,随着抗生素的广泛使用 ,开始出现 对抗生素耐药的病原
24、菌。 于是,从19521957年又相继发现了: 红霉素,白霉素 (对青霉素耐药菌有效) 卡那霉素 (对链霉素耐药菌有效),并且,针对滥用广谱抗生素造成的真菌交 叉感染(如:曲霉病和念珠菌病)开发了: 制霉菌素和两性霉素B,等抗真菌抗生素 截止到1959年底,已发现的抗生素达1000 多种,在临床上使用的约40余种。因此,这一 时期被誉为抗生素研究的全盛期,抗感染化 疗也进入了辉煌的抗生素时代.,四.半合成抗生素的发展,进入1960年以后,抗生素时代似乎从它的顶峰跌落 下来, 对抗生素大部分筛选工作都是重复过去已有的 发现,寻找新抗生素变的越来越困难;已有的抗生素 也由于日益增加的耐药性问题和不
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