硝基化合物和氟化物的合成MA.ppt
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1、CONFIDENTIAL,经典化学合成反应讲座(11),硝基化合物和氟化物的合成,化学合成部:马汝建,药明康德新药开发有限公司,CONFIDENTIAL,Part I :硝基化合物的合成,Confidential,1前言,硝基化合物,特别是芳香族硝基化合物,是具有悠久历史的一类化合物。硝基化合物是合成染料,香料,药物,和炸药的重要中间体,广泛应用于化学工业,制药和有机合成的各个领域中。因此,硝基化合物的制备是研究地最多,应用也最为广泛的一类有机反应。 同时,由于硝化,特别是芳香类化合物的硝化,需要过量的硝酸及硫酸等强酸,产生大量的废气和废酸,使之成为污染环境的一大因素。,Confidentia
2、l,其中芳烃或脂肪烃的直接硝化是制备硝基化合物最简捷的径。,硝基化合物的制备有多种途径,烃类的直接硝化,卤素取代及胺,肟的氧化等,如下图所示:,1前言,Confidential,常见的硝化试剂归纳如下:, 硝酸 Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), Nafion-H, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphite 硝
3、酸盐 Nitrate salts AgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3) 硝酸酯 Nitrate esters BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrate 硝酰化合物 Nitryl compounds NO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, N-nitropyrid
4、inium nitrate 氧化氮 Nitrogen oxides NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3,N2O5/SO2 硝烷 Nitroalkanes C(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2),1前言,Confidential,在有机合成中,通过硝基化合物可以实现多种转换, 如下图所示:,1前言,Confidential,2芳香族硝基化合物的合成,芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。可使芳烃硝化的试剂很多,最常用的硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮
5、类等。通常,硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外,重氮盐、硼酸被硝基取代,苯胺氧化,也能合成芳香族硝基化合物。,硝酸是最常用的硝化试剂之一,它能使许多芳香族化合物发生硝化,普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化。,2.1 HNO3 作为硝化试剂反应示例,Confidential,硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更强的硝化剂,根据底物活性的高低可以使用普通的硝酸或发烟硝酸,这个方法可以顺利地得到多硝基取代产物。,2.2 HNO3 /H2SO4作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸盐 /H2SO4是硝
6、化常用的试剂,通常使用的硝酸盐是硝酸钾,反应条件温和,操作方便,反应迅速,通常在0oC进行,缺点是选择性不好。,2.3 硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例,2.4 HNO3/Ac2O 作为硝化试剂反应示例,硝酸和醋酐混和,生成醋酸和硝酸的混酐(CH3COONO2),是一个良好的硝化试剂,反应条件比较温和。,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸和三氟乙酸酐也是一个类似的硝化试剂,硝酸也可用硝酸铵代替。,2.5 硝酸或硝酸铵/三氟乙酸酐作为硝化试剂反应示,一般情况下,在芳环上有游离的氨基存在时,由于许多硝化试剂具有较强的氧化性使得在硝化的同时,氨基也会被氧化成一系列复杂的副
7、产物,有文献报道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮是一种基本上没有氧化性的温和的硝化试剂,可用于带有游离氨基的芳香化合物的硝化。其制备和使用方法如下:,2.6 2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,NO2BF4,NO2PF6是一类很强的硝化试剂,但是其制备不方便,如 NO2BF4 是由硝酸,氢氟酸和三氟化硼反应制得。当苯环被吸电子基团钝化,用一般的方法难以硝化,而此类试剂则能顺利实现硝化,这种方法对合成多硝基取代的化合物比较有效。,2.7 NO2BF4,NO2PF6 作为
8、硝化试剂反应示例,NO2Cl(硝酰氯)以前是由发烟硝酸和氯磺酸制得,由于这个方法不方便以及危险性大,另一个替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 体系8。NaNO3 和TMSCl 反应生成硝酰氯,然后再AlCl3 的作用下经过类似F-C反应的亲电取代过程得到硝化物, NaNO3也可用KNO3代替。这个硝化反应条件很温和,选择性很好,如果用其他硝化方法得到的选择性差,不妨试试这个硝化条件,其缺点是有时转化率不高。,2.8 NO2Cl (硝酰氯)作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸酯,包括BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, M
9、e3SiONO2等,作为硝化试剂,能使活化的苯环发生硝化。,2.9 硝酸酯作为硝化试剂反应示例,硝基吡啶鎓盐类化合物作为硝化试剂,也能使活化的苯环硝化。其中2甲基N硝基吡啶鎓盐在乙腈中有较好的溶解度,所以使用得也比较多。,2.10 硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,近年来由于对环境保护越来越重视,一类新的硝化方法发展了起来。这种方法 用镧系金属 lanthanide(III) 或 IV 族金属的三氟磺酸Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf,Zr以及tris(trifluoromethanesulphonyl)
10、methides(“triflides”)M(CTf3)3;M=Yb, Sc 作催化剂 11,催化等当量的硝酸(69)硝化苯环,这种方法对一般的苯环及一些钝化的苯环都能得到高产率。由于只用等当量的硝酸,所以副产物仅仅是水,没有废酸产生,而且催化剂可以回收,并经过简单处理后反复使用。因此这种方是较为环保的一种方法。,2.11 金属催化的计量硝化反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,氧化氮类化合物,也能使苯环硝化,如NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3,N2O5/SO2 等多种
11、体系。这类方法产率高,对高度钝化的苯环也能得到比较好的结果,对多种杂环也有效。特别是NO2O3体系,由于不使用酸,所以对一些在强酸条件下不稳定的化合物比较适用。反应在温和条件下进行;缺点是操作不方便,一般情况下还是优先考虑其他硝化方法。,2.12 氧化氮类作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,在中性或碱性溶液中,芳香族重氮盐用亚硝酸钠处理,即以较好产率生成芳香族硝基化合物。本法适用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如邻二硝基苯、对二硝基苯均不能由直接硝化法制得,但它们可由邻硝基苯胺、对硝基苯胺形成的重氮盐与亚硝酸钠反应制得。通常,铜盐或铜及其氧化物是反
12、应有效的催化剂。为避免重氮盐中的阴离子,如氮离子,引起的竞争性副反应,一般用BF4作为阴离子。,2.13 重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,芳基硼酸用 NH4NO3/(CF3CO)2O, NH4NO3/ TMSCl 或 MNO3/TMSCl (MAg,Na,K)处理,发生硼被硝基取代的反应,生成硝基化合物。前一个条件比较强,后两个条件相对温和,反应在室温下进行,收率高,这是最近报导的一种方法,应用面还不太广。,2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反应示例,2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例,将苯胺用如过酸、臭氧、Oxone 等氧
13、化剂处理,则生成相应的硝基化合物,这也是合成芳香族硝基化合物的一种方法。,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,3脂肪族硝基化合物的合成,合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是卤素,磺酸酯等的硝基取代。活泼亚甲基的硝化,烯烃的硝化,和胺、肟的氧化,也能合成脂肪族硝基化合物。,卤代烃与亚硝酸盐(NaNO2,KNO2,AgNO2等)在极性非质子溶剂DMF或DMS0中或在相转移催化条件下反应,可以得到较好产率的硝基化合物。通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成。磺酸酯类化合物,如Tosylate也可以发生类似反应。这是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法。三甲硅基18以及三甲锡基19也能被硝基取代
14、,得到相应的硝化物。,3.1 硝基取代反应示例,Confidential,含活泼亚甲基(如苄甲基,含氢的酯等)的化合物,在强碱(K/NH3, Na/NH3)的作用下,与硝酸酯反应,得到硝基化合物。,3.2 含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例,胺的氧化,特别是肟的氧化,是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段。因为肟可以方便地由醛酮和羟胺制得。这是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法,常用的氧化剂有过酸、臭氧、Oxone,高锰酸钾,高硼酸钠,次氯酸。,3.3 胺和肟的氧化反应示例,3脂肪族硝基化合物的合成,Confidential,烯烃直接硝化生成共轭硝基取代烯烃,是一个合成脂肪族硝基化合物的有效的方
15、法。常用的有 NO,N2O4,NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多种体系。,3.4 烯烃硝化反应示例,3脂肪族硝基化合物的合成,CONFIDENTIAL,Part II :有机氟化物的合成,Confidential,氟原子半径小,是电负性最强的元素,这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多,明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。,1. 前言,在医药方面,含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团(尤其是CF3基团)引入化合物中,其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布,影响了化合物内部结构的酸碱性,进
16、而改变了其活性,而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子,其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强,促进其在生物体内吸收的传递速度,使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。 因此,有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。,Confidential,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,对烯烃或炔烃的加成,是合成氟代烃最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重,难以控制,限制了其在有机合成中的应用,但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成,生成邻二氟代烷烃。,而单氟代
17、烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备,反应遵循Markovnikov规则。由于操作和控制不方便,一个替代方法是使用Olah试剂(HF/Pyridine)。,Confidential,同样,Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃。,AcOF, CF3OF,FOClO3,和CsSO4F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团,得到邻位取代的氟化物3。,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,Confidential,NO2BF4对烯烃加成得到邻硝基氟化物,引入一个含氮官能团。,邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得,如环己烯,在不同的条件下生成邻氯,邻溴和邻碘的氟代环己烷。,2.通过不饱和C-C键
18、的加成合成氟化合物,Confidential,3通过重氮盐合成氟化合物,3.1 Balz-Schiemann 反应,芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物,是合成氟化合物的一个重要方法,我们称为BalzSchiemann反应。一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐ArN2BF4,或直接在硼氟酸存在下重氮化,再加热分解重氮盐,便得到氟化物。,Confidential,对一些热稳定性差的化合物,也可以通过光解或超声波分解得到相应的氟化物。用六氟磷酸代替氟硼酸,得到的重氮盐ArN2PF6溶解性更小,因此提高了反应产率。,3通过重氮盐合成氟化合物,Confidential,这个反应的另一个
19、改进方法就是直接用HF/NaNO2进行重氮化,或在一些碱如吡啶,2羟基吡啶,哌啶等存在下重氮化,然后热解生成相应的氟化合物,苯胺类化合物和氨基取代的杂环化合物,如吡啶,嘧啶等都能发生这种反应。,3通过重氮盐合成氟化合物,Confidential,在Olah试剂(HF/pyridine)存在下,-氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代,生成-氟代羧酸。高HF/pyridine比例(70/30)可能导致重排生成-氟代羧酸,通常情况下使用的HF/pyridine比例为48/52。-氨基酸酯也能发生同样的反应。,3.2 从-氨基酸合成-氟代羧酸,反应示例:,3通过重氮盐合成氟化合物,Confidential,
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