糖尿病的口服药物.ppt
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1、糖尿病的口服药物,柏淑春 2016年3月1日,内 容,糖尿病理想的口服药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于 单药治疗 联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,糖尿病治疗药物学上的里程碑,每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 选用药物时,需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾病和肝病,药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。 单药还是联合 多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后,都可出现疗效下降,因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。 口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖,可采用胰岛素与
2、1种口服降糖药物联合治疗。 对于基础血糖很高的患者,也可考虑一开始即选择联合药物治疗。 ADA/EASD共识推荐:生活方式干预与二甲双胍治疗,血糖控制不佳时,联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。,选用药物原则,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,胰岛素促泌剂的作用机理,KATP通道的平面结构,Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002,胰岛素促泌剂的使用特点,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,磺胺类药物的发现历程 历
3、史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslin糖尿病学第14版,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲,并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有:醋磺己脲,氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的失效,
4、协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,磺脲类的适应症,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用,一般餐前半小时服用 用药频率: 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲,以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉,且持续时间长,导致永久性神经损害。 老年人慎用,个体差异较大。 体重增加(高胰岛素血症) 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数
5、血液学反应,血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,磺脲类禁忌症,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,格列奈类的作用机制和特点,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强; 与磺脲类药物不同,该药不进入细胞内,不抑制蛋白合成,不影响胰岛素直接分泌; 快速刺激胰岛素分泌,尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,有利于控制餐后高血糖,在就餐时服用即可,不必在餐前半小时服用,发生空腹和餐后低血糖的可能性减小; 口服后迅速吸收,15min起效,4550分钟达峰值,半衰期1小时左右,34小时后作用基本消失。
6、 不影响心脏缺血预适应; 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用;,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈类与二代磺脲比较,格列奈类的适应症,瑞格列奈药代动力学,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依,宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年:21(3)206-210,那格列奈的药代动力学特点,那格列奈更快改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,小 结,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,双胍类药物作用机制,American D
7、iabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内,从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类适应症,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 二甲双胍有助于血糖控制,减少糖尿病(1型或2型)患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,二甲双胍的使用特点,
8、降糖作用明显,存在剂量效应关系; 最小有效剂量0.5g,最佳剂量2.0g,国外有最大剂量每日3g的报道; 即降低空腹血糖,也降低餐后高血糖,但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性; 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少,为其它双胍类的1/50; 不增加体重; 具有调脂、抗凝作用; 可全面干预心血管危险因素(降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展); 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍,有可能降低大血管事件危险;联合用药的基础药物之一。,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳
9、酸性酸中毒(罕见) -可发于老年人 -缺氧,心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良,出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降:肌酐清除率60ml/min,或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁,除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.20
10、07;41:723,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类( TZD )的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ), PPAR 为一组核转录因子,包括PPAR-、PPAR-、PPAR,其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子
11、。 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,罗格列酮退出市场,留下的TZD只有吡格列酮,潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,http:/www.nejm.org,噻唑烷二酮类的应用,特点:可饭后半小时至1小时口服,食物对其影响不大。起效慢,一到两周起效,一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳,特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用,可服用小量利尿剂减少水肿,但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况,以避免骨质疏松风险。 剂量
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