糖尿病肾病.ppt
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1、糖 尿 病 肾 病,糖尿病肾病(DN)指肾小球硬化症,以微血管损害为主的肾小球病变。 糖尿病肾病的严重性 1.DN患病率高 在美国和欧洲,DM是ESRD最常见的单一原因。 DM的患病率不断增加 DM患者寿命延长 美国DN发病率在过去10年增加了150%,新的ESRD病人中,DN占40%。 2.DN治疗费用高 1997年DN伴ESRD的费用超过1.56亿美元,DN透析费用,人均约51000美元,比非DN高12000美元。,DN患病率和发病率,DN的自然病程(1),未作特殊干预治疗的1型DM 1、微量白蛋白:80% 2、微量白蛋白临床蛋白尿(临床DN):1020%(1015年) 临床DN:GFR(
2、220ml/分/年) 3、临床DNESRD 50%(10年内) 75%(15年内),DN的自然病程(2),2型DM 1. 诊断时微量白蛋白和临床DN较高 实际病程已有多年 白蛋白尿的原因不单一(非DM性) 2. 无特殊干预治疗 微白蛋白尿临床DN 20%40%(20年内) 20%ESRD 3. 老年2型DM患CHD多 CHD治疗改进寿命延长ESRD,DN的病因与发病机理(1),(一) 遗传因素:遗传因素是DN的危险因素 近50%的I型DM病人发病1525年以后出现临床DN,仍有50%60%的病人不出现DN。 DN有家族性聚集现象:DN病人的DM同胞肾病发生率是无DN的DM同胞的5倍。,遗传标志
3、,(1) 红细胞内钠-锂逆转动活性在有蛋白尿的病人中升高; (2) 血管转换酶基因中DNA序列差异可影响其易感性; (3) DN的基因研究 1) 白介素6(IL-6)活动区多态性与2型DN的危险性相关。 2) 结合珠蛋白基因多态性与DN有关联性等位基因是主要危险因素。 3) 血管内皮生长因子(VEGF)基因多态性与DN有关,VEGF基因突变与微血管病变关联。,4) 纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂(PAI-1),基因启动区常见4G/5G多态性是DN的危险因素。 5) 肾脏内的肾素血管紧张素系统(RAS)对DN发生起决定作用。血管紧张素降介过程中的脯氨酰内肽酶基因多态性与肾病有关联,A等位基因也是D
4、N的危险因子。,(二) 代谢与血液动力的影响,引起高滤过因素 (1) 血糖升高; (2) 胰高糖素和GH水平升高; (3) 蛋白质的摄入过多; (4) 山梨醇产生过多; (5) 儿茶酚胺和PGE产生和血管反应性异常; (6) 心钠素可促使GFR增高; (7) 内皮松弛因子,一氧化氮,能导致实验性DM动物肾血管扩张。 (8) 缓激肽升高,(三) 肾小球滤过屏障功能改变,肾小球基底膜(GBM)对蛋白滤过功能选择性下降 GBM综合效应可视为具有55.5nm(5055A)微滤孔的负电荷屏障既有分子大小选择性,又有电荷极性选择性。 (1) DM时硫酸肝素和唾液的减少电荷屏障受损; (2) 晚期患者非酶糖
5、化的增加 (3) 血糖控制不佳,导致肾小球毛细血管静水压力梯度升高。,(四) 蛋白质的非酶糖化,蛋白质中的氨基可与葡萄糖分子中的醛基结合形成醛亚胺酮胺AEGS,使: 1、分子间孔隙增大,硫酸乙酰肝素合成减少基底膜增生。 2、基质蛋白糖化后可与血管外可溶性蛋白如LDL对IgG,IgM等结合,糖化LDL清除障碍动脉粥样硬化。 3、基质AGEs积累损害舒血管因子的正常功能。 AGEs能清除NO。NO减少,致血管收缩,细胞增生。 以上结果均表明AGEs影响肾小球基质的功能,肾小球基底膜增厚,血管壁细胞增生,造成血管腔狭窄、堵塞。此外,基底膜纤维粘连蛋白糖基化,使胶原纤维间的正常联合减少,造成肾小球滤过
6、孔径变大。,(五) 多元醇通路活性增加与肌醇代谢紊乱 (1) 细胞肿胀破裂损害细胞结构和功能 (2) 干扰肌醇代谢:山梨醇损害细胞膜 结果: 细胞内肌醇 细胞结构和功能改变 细胞膜磷酸肌醇合成 (Na+-K+-ATP酶活性),葡萄糖,山梨醇,果糖,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,肌醇丢失,葡萄萄糖与肌醇竞争抑制细胞对肌醇摄取,(六) 高血压对DN的影响,DN与高血压可同时存在,互为因果,形成恶性循环 1型DM早期血压多正常,当合并微血管病变发生DN后血压方升高为肾性高血压。 2型DM合并DN也会出现肾性高血压,但大多属原发性高血压。 糖尿病合并高血压的因素: 胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肥胖、脂代谢异
7、常、环境因素。,(1) 胰岛素通过自身的生长刺激作用和刺激其它生长因子如IGF使动脉平滑肌细胞增生,脂质合成。 (2) 高胰岛素血症增加远曲小管对水、钠吸收 (3) 胰岛素兴奋交感神经系统,使儿茶酚胺反应增加心排血量增加及周围血管收缩高血压 (4) 高胰岛素能调节细胞转运,使细胞内Ca+增加小动脉平滑肌对加压物质反应增加。 (5) 高胰岛素促进肝脏合成VLDL,脂蛋白脂酶活性VLDL清除降低动脉硬化,(七) 激素和细胞因子 1. 转化生长因子(TGF-):是肾硬化的主要参入者,TGF-能调节细胞肥大,胞外基质成分的形成。TGF-1 mRNA在DN病人肾小球中表达增加,而且与高血糖程度及硬化指数
8、密切相关。,2. 蛋白激酶C (PKC) PKC广泛存在于人体组织细胞中,可使细胞内多种蛋白质磷酸化,调控细胞内一系列生理生化过程。PKC激活见诸于DM并发症的许多过程,包括血管通透性、血流、生长因子和基膜合成。PKC激活后 抑制NO合成酶活性,使NO 活化血小板血小板聚集血栓形成 cGMP生成微血管动力改变 增加PAI-1含量及活性纤溶血粘度。 使细胞因子生长因子基底膜增厚,通透性增加。 DN中存在不同类亚型PKC的激活。,3. 血管紧张素:肾小球内Ang产生增加,可导致相对的出球小动脉的收缩。Ang既是肾生长因子,也是促纤维化因子,刺激基质产生。 4. 内皮素-1:内皮素刺激机制是通过An
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