细胞凋亡与疾病.ppt
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1、细胞凋亡与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophyiology,pathophysiology,【凋亡的生理学意义】 参与发育、生长(指间隙)。 维持内环境稳定。 参与防御反应。,凋亡诱导因素,凋亡相关基因激活,DNase激活、Caspases激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,细胞凋亡大致过程,+,cAMP、Ca2+、神经酰胺,受体,死亡信号,2、凋亡基因激活,3、凋亡的执行,一、细胞凋亡的过程与调控,凋亡时细胞的主要变化,细胞固缩、染色质边集和发芽 细胞体积逐渐缩小,细胞固缩 核质高度浓缩融合成团,染色质边集分布在核膜的边缘 内质不断扩张并与胞膜融合,形成膜表面的芽状突起,空泡化,
2、凋亡小体,1. 形态学改变,凋亡细胞与周围细胞脱接触(实体细胞) 细胞表面微绒毛消失,逐步脱离与周围细胞的接触,胞膜空泡化 胞浆脱水,胞膜迅速发生空泡化,凋亡小体 胞膜皱缩内陷,分割包裹胞浆,形成泡状小体即为 凋亡小体,内源性核酸内切酶激活,Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性 Zn2+抑制核酸内切酶活性,DNA片段化,激活核酸内切酶 核小体连接区发生DNA降解 寡核小体片段(180200bp的倍数),2. 生化改变,caspase激活及其作用 灭活细胞凋亡的抑制物;促使细胞解体;水解凋亡相关活性蛋白,细胞坏死与凋亡的差异*,1氧化损伤 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡,造成生物大分
3、 子的氧化损伤,形成严重的氧化应激状态。 【机制】 DNA损伤激活p53基因 DNA损伤活化多聚ADP核糖合成酶,引起NAD消耗,ATP大量消耗、 攻击不饱和脂肪酸,生物膜脂质过氧化,直接引起细胞膜损 伤,其产物过氧羟基24碳四烯酸可诱发凋亡 激活核酸内切酶,产生膜的发泡现象 增加细胞膜通透性,钙内流增加 活化核转录因子,加速细胞凋亡相关基因的表达,二、细胞凋亡的发生机制,2钙稳态失衡 各种凋亡刺激引起的细胞凋亡是钙依赖过程,凋亡发生时胞浆钙浓 度显著上升,并在随后发生的一系列凋亡改变中起关键性作用。 【机制】,二、细胞凋亡的发生机制,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶,降解DNA链 激活
4、谷氨酰胺转移酶,催化细胞内肽链间的酰基转移,在肽链间 形成共价键,使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联,有利于凋亡小 体形成。,激活核转录因子,加速细胞凋亡相关基因的转录 Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展,暴露出核小体之间的连接区内 的酶切位点,有利于DNA内切酶切割DNA,3线粒体损伤 在细胞凋亡期间尽管线粒体仍能维持其超微结构的基本正常,但 其功能已发生显著改变(如线粒体内膜通透性增大,线粒体内膜 的跨膜电位下降,能量合成水平显著降低等)。 【恶性网络学说】,二、细胞凋亡的发生机制,m、膜通透性、线粒体肿胀,PTP开放,Caspase-9,ATP,+,凋亡诱导因子,快速激活DNase 增
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