羟甲基戊二酸辅酶AHMGCoA还原酶抑制剂的药代动力学课件.ppt
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1、羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的药代动力学,红霉素+洛伐他汀多器官毒性,73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素(2周内9g)用于预防亚急性细菌性心内膜炎(镶齿冠、补牙) 最后1剂红霉素后1日:周身肌肉无力,食欲减退,恶心,呕吐,Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,红霉素+洛伐他汀多器官毒性(续),最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室 产生横纹肌溶解,急性肾功能衰竭,胰腺炎,肠梗阻和升高的肝功能测试值(好消息?他的总胆固醇为113mg/dl) 他在加强监护病房(ICU)中度过了10天,但幸存
2、下来,Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,食品药品监督管理局(美国) 近日对辛伐他汀标签的更改,临床试验中,6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病(抑制CYP2D6?) 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时,肌病的风险增加10倍(但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险,食品药品监督管理局(美国) 近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用:伊曲康唑,同康唑,奈法唑酮,HIV蛋白水解酶抑制剂,红霉素,克拉霉素或葡萄柚汁(1升/日) 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用
3、:环孢霉素,吉非罗齐,烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用:乙胺磺呋酮,戊脉安(其它CYP2D6抑制剂?硫氮酮?),硫氮酮+洛伐他汀:数量级的高度可变性,在一项4种方法的随机交叉研究中,10位健康的受试者使用: 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积(AUC)增加257%;对普伐他汀无作用,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,硫氮酮+洛伐他汀:数量级的高度可变性,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 199
4、8;64:369.,洛伐他汀曲线下面积(AUC),1000,800 600 400 200,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,遗传药理学,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,药物使用,CYP450系列药物代谢同功酶的 人种差异,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic
5、Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.,人类CYP450同功酶的基因变异,在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因 CYP1A2 = 7个等位基因 CYP2C = 14个等位基因 CYP2D6 = 70个等位基因 CYP3A4 = 4个等位基因 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知,MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887,CYP2D6代谢途径对 辛伐他汀安全性的影响,CYP2D6途径具有多态性 无有功能的酶 5-10%高加索人 1-2%非裔美国人
6、 抑制剂包括 奎尼丁 氟西汀/帕罗西汀 乙胺磺呋酮 苯海拉明 利托那韦 特比萘芬,Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51,N = 88,100,75 50 25,0,野生型/ 野生型,野生型/ 突变型,突变型/ 突变型,17%,46%,80%,苯海拉明万拉法新在快代谢型个体 而非慢代谢型个体中的代谢,9位快代谢型(EM)受试者和6位慢代谢型(PM)受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg(每人一日两次、使用4剂) 苯海拉明降低万拉法新在EM中的口腔清除,但这一效应在PM中不表现,Lessard E et al. J
7、Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.,万拉法新清除,120 100 80 60 40 20 0,EM PM,万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,无不良 药物反应,影响药物相互作用结果的因素,药物 相互作用 的临床结果,根据Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传 疾病 饮
8、食/营养 环境 吸烟 饮酒,剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型,高度可变性,单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰,18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用 西酞普兰药代动力学没有改变 西酞普兰被几种CYP450同功酶(3A4,2C19,2D6)代谢,Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.,华法令(下丙酮香豆素钠)+甲状腺素,长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下,并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡(凝血酶原凝血时间延
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- 甲基 戊二酸 辅酶 AHMGCoA 还原酶 抑制剂 动力学 课件
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