肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticalhormones.ppt
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1、肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical hormones,概述 1. 糖皮质激素 (gulcocorticoids), 肾上腺皮质束状带细胞合成与分泌, 氢化可的松(hydrocortisone),可的松(cortisone), 调节:垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH), 主要影响糖代谢,对水盐代谢影响较小; 2. 盐皮质激素(mineralocorticoids), 肾上腺皮质球状带细胞合成与分泌, 醛固酮(aldosterone), 去氧皮质酮(desoxycorticosterone), 调节:肾素-血管紧张素-系统, 主要影响水盐代谢,对糖代谢影响较小; 3. 性激素 (
2、sex hormones), 由肾上腺皮质网状带细胞分泌。 临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。,【化学与构效关系】基本结构为 类固醇(甾体,steroids),1. C3上的酮基, C4-5的双键及C20的羰基是保持生理活性的必须基团; 2. 糖皮质激素的C17上有-OH, C11上有=O或-OH; 3. 盐皮质激素的C17上无-OH, C11上无=O 或有O与C18相连;,4. C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减; 5. C9引入-F,C16引入-CH3 或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱,一、糖皮质激素 gulcocorticoids 【作用】 (一)
3、、生理效应 1. 糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖。 机制: 1)促进糖原异生: 利用肌肉等肝外组织中蛋白质分解产生的氨基酸及其中间代谢物合成糖原血糖来源; 2)减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程:有利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖血糖来源; 3)减少机体细胞摄取葡萄糖血糖去路; -加重或诱发糖尿病倾向。,2. 蛋白质代谢:促进肝外组织:蛋白质分解, 合成 (肌肉, 皮肤, 骨, 淋巴腺, 胸腺等) 血中游离氨基酸含量,尿氮排泄量 负氮平衡; 3. 脂肪代谢: 脂肪分解, 合成 血胆固醇含量; 使脂肪重新分布 满月面,水牛背及向心性肥胖。 4. 水和电解质代谢:盐皮
4、质激素作用(较弱)肾小管对Na+重吸收, K+, H+分泌钠潴留, 碱中毒, 细胞外液 高血压与水肿。 肾脏钙与磷排泄, 肠内钙吸收 低血钙, 骨质疏松。,糖皮质激素 gulcocorticoids,(二)药理作用 1. 抗炎作用 (超生理剂量): 炎症早期渗出炎性浸润和渗出,水肿,毛细血管扩张,白细胞浸润及吞噬反应; 糖皮质激素抑制炎症, 改善红, 肿, 热, 痛等症状; 炎症后期增生毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成; 糖皮质激素防止粘连及瘢痕形成,减轻后遗症。 但炎症后期组织修复的重要过程糖皮质激素抑制炎症,减轻症状的同时也降低机体的防御功能感染扩散,创口愈合延迟。,糖皮质激素 gu
5、lcocorticoids,抗炎作用机制: (1)抑制炎性介质的产生与释放: 前列腺素(PG) 红肿热痛等炎症反应; 白三烯(LT) 白细胞趋化作用与增加血管通透性作用 细胞粘附分子、趋化因子白细胞粘附, 游走与渗出 糖皮质激素脂皮素(lipocortin, LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性 细胞膜上的花生四烯酸 (AA)释放 PG及LT生成 炎性介质 。 糖皮质激素细胞粘附分子、趋化因子表达介质 糖皮质激素诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解 血管扩张和致痛作用 炎症症状 。,糖皮质激素 gulcocorticoids,(2)调节细胞因子的产生: 致炎细胞因子: 白细胞介素-1(in
6、terleukin-1,IL-1),IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-13; 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干扰素(-IFN); 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) (1) 促进血管内皮细胞粘附白细胞白细胞从血液渗出到炎性部位; (2)使内皮细胞,中性粒细胞及巨噬细胞活化; (3) 使血管通透性增加 (4) 刺激成纤维细胞增生;(5) 刺激淋巴细胞增殖与分化。 抗炎细胞因子: IL-10, IL-1 (IL-1 receptor antagonist,IL-1ra) (
7、1) 抑制巨噬细胞分泌IL-1,TNF, IL-8等致炎细胞因子; (2) 拮抗IL-1与其受体结合;,糖皮质激素 gulcocorticoids,糖皮质激素抑制致炎细胞因子基因转录 产生炎症的细胞反应与血管反应。 糖皮质激素诱导抗炎细胞因子IL-10及IL-1ra的生成。 (3) 抑制一氧化氮合酶的活性: 致炎细胞因子诱导一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS) NO生成炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤 炎症症状 糖皮质激素抑制巨噬细胞中NOS活性 抗炎作用。,糖皮质激素 gulcocorticoids,2. 免疫抑制作用(超生理剂量): (1) 抑制巨噬细胞对抗
8、原的吞噬和处理; 干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖: 机制:巨噬细胞激活,吞噬抗原分泌IL-1 静息T淋巴细胞激活识别抗原, 产生致炎细胞因子(IL-2,IL-3,IL-6, TNF, -IFN, GM-CSF等) 淋巴母细胞增殖 细胞免疫反应。 糖皮质激素致炎细胞因子基因转录 病理性免疫 (2) 加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞 ; 人体淋巴细胞移行至血液以外的组织血中淋巴细胞;,糖皮质激素 gulcocorticoids,(3) 干扰体液免疫,使抗体生成减少; (4) 消除免疫反应所致的炎症反应。 糖皮质激素: 治疗剂量: 抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应,
9、自身免疫性疾病症状 。 大剂量: 抑制体液免疫选择性增强T细胞亚群(Ts细胞)功能 抑制B细胞分化(而Th细胞能促进B细胞增殖),糖皮质激素 gulcocorticoids,3. 抗毒作用:细菌内毒素高热, 乏力,食欲减退等毒血症状。糖皮质激素稳定溶酶体膜内源性致热原释放; 糖皮质激素抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应机体对内毒素的耐受力迅速退热并缓解毒血症状。 4. 抗休克作用 (超大剂量) : 糖皮质激素除抗炎, 免疫抑制及抗毒作用外,尚有: (1) 加强心肌收缩力心输出量; (2)血管对缩血管活性物质敏感性痉挛血管扩张改善微循环;; (3)稳定溶酶体膜心肌抑制因子(myocardio-
10、depressant factor, MDF)形成防止心肌收缩无力与内脏血管收缩。,糖皮质激素 gulcocorticoids,5. 对血液与造血系统的影响: (1) 促使中性白细胞数增多 : 1) 骨髓释放增多; 2) 消除变慢; 3)从血循环向血管外游走减少;。但抑制其游走,吞噬及消化功能对炎症区的浸润与吞噬活动; (2) 红细胞和血红蛋白含量, 大剂量血小板, 纤维蛋白原浓度, 凝血时间 ; (3)血中淋巴细胞, 单核细胞, 嗜酸性及嗜碱性白细胞;,糖皮质激素 gulcocorticoids,6. 中枢作用: 提高中枢神经系统的兴奋性欣快, 激动, 失眠等; 少数病人可表现为焦虑,抑郁,
11、甚至诱发精神失常。 大剂量致儿童惊厥或癫痫样发作。 7. 消化系统: 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促进消化; 但大剂量诱发或加重溃疡病。,糖皮质激素 gulcocorticoids,【作用机制】 糖皮质激素特异性受体(GR): 可溶性单链多肽组成的磷蛋白 GR受体结构上的功能部位: 1. 含碳末端: 与糖皮质激素的结合部位; 2. 受体中央: 受体与特异性DNA相互作用部位, 有两个锌指(zinc finger), 各结合4个半胱氨酸; 3.含氮末端(1): 与DNA结合后的转录性基因转移活化, 以及与其他转录因子的结合; 人GR结合功能区中: 2影响受体进入核内。,糖皮质激素 gulc
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