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1、肾上腺素受体激动药,概述,肾上腺素受体激动药与肾上腺素受体结合,激动受体,产生肾上腺素样作用;此作用与兴奋交感神经的效应相似,又称拟交感药,第一节 构效关系 与分类,基本结构:,儿茶酚胺的合成,儿茶酚胺的合成,构效关系:,1.儿茶酚核结构 2.烷胺侧链 3.氨基,分类:,1. 受体激动药 2. 、受体激动药 3. 受体激动药,拟肾上腺素药 Adrenergic drugs,Adrenomimetic agonists,Direct-acting,Indirect-acting,-R Agonists -R Agonists,DA-R Agonists,Releasers,Reuptake in
2、hibitors, 直接作用于R Adrenaline(Adr);Noradrenaline ( NA); Isoprenaline( Iso), 直接间接作用于R Ephedrine;Dopamine(DA), 1- agonist 间羟胺(metaraminol) 去氧肾上腺素(phenylephrine) 甲氧胺(methoxamine ), 2 - Agonist clonidine 可乐定(降压药) 1 -agonist dobutamine 多巴酚丁胺(强心) 2 -agonist Salbutamol 沙丁胺醇 (治哮喘),Relative selectivity of adre
3、noceptor agonists,Relative Receptor Affinities,Alpha agonists 去氧肾上腺素,甲氧胺 1 2 可乐定 2 1 ,Mixed alpha and beta agonists 去甲肾上腺素 1=2; 12 肾上腺素 1=2; 1=2,Beta agonists 多巴酚丁胺 12 异丙肾上腺素 1=2 ,Dopamine agonists 多巴胺 D1=D2 2 ,1.Types of adrenoceptors and their actions,Type Tissue Actions,1,大多数血管平滑肌 瞳孔辐射肌 竖毛肌,收缩(血管
4、阻力增加) 收缩(扩瞳) 收缩(毛发竖立),2,肾上腺素和胆碱能神经末梢 血小板 某些血管平滑肌 脂肪组织 胰岛B细胞,抑制递质释放 促进聚集 收缩 抑制脂肪分解 抑制胰岛素释放,心脏兴奋:心率传导 肾素释放,1,心脏 近肾小球细胞,1.Types of adrenoceptors and their actions(continue),Type Tissue Actions,2,呼吸道、子宫、血管平滑肌 肝脏 胰岛B细胞 某些运动神经末梢,舒张 促进糖原分解 抑制胰岛素释放 引起震颤,3,脂肪细胞,促进脂肪分解,D1,肾和其他内脏血管平滑肌,舒张(降低阻力),D2,神经末梢,抑制腺苷酸环化酶
5、,主要药物:,1.去甲肾上腺素 2.肾上腺素 3.异丙肾上腺素,药理作用,一.心脏,主要分布有1受体,兴奋时:收缩力加强、心率加快、传导加速、心输出量增加、心肌兴奋性增高、代谢加快、耗氧量增多。,三种药物对1作用由强至弱顺序为:IspANA 对正位节律点兴奋作用:IspA 对异位节律点兴奋作用:AIsp,所以A易致异位节律。,二.血管,NA:血管收缩(受体兴奋);对血管作用的强度为:皮肤粘膜内脏骨骼肌 冠脉扩张(照理兴奋应收缩,但由于代谢产物腺苷增加的影响,使其扩张),所以冠流增加,全部血管扩张(2兴奋) 骨骼肌、冠状内脏皮肤、粘膜(几乎无影响),Isp:,、兴奋。因为混合兴奋,所以影响很复杂
6、 皮肤、粘膜、内脏血管收缩 脑、肺血管轻度收缩 骨骼肌血管、冠状动脉扩张,A:,对血管的收缩有双相性:先收缩,然后再扩张。这是因为血管的、受体对A的敏感性不同造成的。2受体对低浓度的A更敏感,较大剂量时,作用较强,主要表现收缩反应。当大部分肾上腺素被消除后,敏感性较差的受体作用消失,而敏感性较高的2受体作用还可持续一定时间,所以表现扩张反应。,A:,三.血压,为心脏和血管双重作用的结果,四.支气管,2受体兴奋作用使支气管扩张;抑制肥大细胞释放致敏物质(2) 三种药物作用强度为:IspANA(几无影响),Isp缺点:(1)心脏兴奋易心悸;(2)不消除水肿; A特点:能兴奋上呼吸道受体,使支气管粘
7、膜血管收缩,消除水肿,支气管,五. 加速代谢,2受体兴奋:肝糖元分解增加,使血糖浓度升高; 1受体兴奋:脂肪分解增加,使血FFA(血中游离脂肪酸)浓度升高; 基础代谢加快,细胞耗氧量增多。 作用:A、IspNA,1 吸收:口服吸收差(肠道内破坏;收缩胃粘膜血管) A:皮下(慢、久 1h),肌肉(吸收较快、短30min),iv NA:皮下、肌肉均不吸收(组织坏死),所以iv Isp:舌下、气雾吸入吸收好,快,口服无效,也可iv 。,药动学:,全身组织;不易过血脑屏障入脑,所以中枢副作用轻。 A、NA被大部分肾上腺素能神经末梢主动摄取(摄取1神经摄取);血浓度高时,非神经组织(血管、平滑肌)也可摄
8、取(摄取2靶器官摄取)。 Isp:整体动物内,极难进入神经元;离体则易入。,2 分布:,COMT、MAO代谢快,所以作用短,靠静脉滴注维持。,3 消除:,临床应用,Isp、A(1)直接注入心室,提高自律性,使房室传导加快,恢复心跳;速效、强效;电击除颤。 IspANA(三联针):NA可对抗Isp引起的舒张压下降、冠流下降;所以加点受体兴奋剂,尤其是单用Isp时。,1 心跳骤停(cardiac arrest)的复苏抢救,Isp(治疗2、3度房室传导阻滞,一般采用舌下给药;对完全性房室传导阻滞,一般静滴),2 窦性心动过缓、房室传导阻滞,抗休克的治疗原则是改善微循环和补充血容量 因为各期休克,病人
9、情况不一,所以我们只能从药物作用的角度来看。,3 抗休克,NA:用于各种休克早期(目前去甲肾上腺素类血管收缩药在抗休克的治疗中已不占重要地位,仅是暂时的措施,应避免长时间或大剂量用药,以免造成微循环障碍。),注:,不适用于其它休克的理由 1.加重组织缺氧(代谢加快) 2.引起心律失常(对心肌兴奋性太强,尤其在心肌较兴奋时) 3.升压双相性(所以不如NA可靠) 4.对肾血管收缩作用,能导致肾衰。,A:主要用于过敏性休克。,2扩血管,解除微血管痉挛; 1兴奋心脏,使心输出量增加;应补充血容量。 实践证明,效果并不好。主要原因在于:对骨骼肌血管扩张作用强,而对内脏血管扩张作用并不强,不如6542等效
10、果好。,Isp:中毒性休克。,解痉、抑制致敏物质释放:IspA; 消除粘膜水肿:AIsp;,4 支气管哮喘:,Isp:气雾吸入,舌下,起效快、维持1小时(久用易产生耐受性);控制症状好。 A:皮下、肌肉,起效稍慢、维持久,油剂可维持78小时;维持疗效好。,5 其它:,局麻药A:可延长局麻药作用时间,减少局麻药吸收毒性; A:局部止血(鼻粘膜0.1%的纱布、棉球填塞);胃出血,用NA止胃粘膜出血;低血压时,暂时性升压。,主要表现于心脏兴奋作用(1)和血管收缩作用()。,不良反应:,1:(A、Isp)心悸(尤其剂量不当、滴注过速),心律失常;所以应控制剂量、浓度、时间。Isp反复长期喷雾可致死。
11、:(NA为主)(1)局部组织缺血坏死滴注过浓、过多、溢出;(2)急性肾衰肾血管收缩、肾血流下降,导致少尿。所以应保持在25ml/h以上。,A:血压升高,头痛,老人慎用,甲亢患者特别敏感;忌与洋地黄、锑剂、氟烷、氯仿等合用,能使毒性增高,产生心室颤动。 NA:长期静滴后突停,可致血压骤降,所以渐停为宜。,其他同类药物,多巴胺(dopamine),是去甲肾上腺素合成的前体,也是中枢神经系统某些部位的化学传递递质。 多巴胺受体分布在冠状血管、肾、肠系膜,使血管扩张。也作用于、受体,作用远大于(主要1,而2很弱,对支气管不影响)。,较缓和,IspDANA;心率影响小,治疗量不引起心率变化;大剂量才使心
12、率加快。所以较少引起心率失常和心悸。,作用特点:,1 心脏兴奋(1):,其作用有选择性。在适宜剂量滴注: 冠、脑、肾、肠血管-舒张(兴奋DA受体致,因为用受体阻断剂不能阻断此效应,DA拮抗剂氟哌啶醇则可抑制此作用)。 皮肤、粘膜血管-收缩(兴奋受体之故)。 一般治疗量对血压没大影响。,2 血管:,尿量增多: 扩肾血管,使肾血流量增加,使肾效球滤过率增大 直接作用于肾小球,使排钠增加。 剂量过大,对肾血管也可产生收缩。,3 肾,1 抗休克对各型都有效,注意补足血容量; 2 与利尿剂合用,解除急性肾衰。,临床应用:,麻黄碱(ephedrine),作用机制:其作用主要靠释放储存的CA,再加上其本身的
13、直接兴奋受体作用。作用于、受体。,作用特点:,1.可口服:因为稳定,口服后在肠道易吸收。 2.皮下或肌注,吸收更快。 3.作用较弱,温和而持久。(不为COMT代谢),4.可通过血脑屏障,有较强的中枢兴奋作用,可引起精神兴奋、不安和失眠,这点是本品治疗时的常见副作用。 5.有快速耐受性:即在短期内反复应用,其作用会逐渐下降,而停药后几小时后又可慢慢恢复(递质储存下降所致)。,临床应用:,1.支气管哮喘:因为作用较弱,所以只用于预防和轻症。 2.鼻粘膜充血引起的鼻塞。(呋麻滴鼻剂),3.防治某些低血压:如防治腰椎麻醉引起的低血压。 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,间羟胺(阿拉明),特点:,1.性质稳定,主要作用于-R,对1-R作用较弱 2.既直接激动NA-R,又可促进NA的释放,易产生快速耐受性 3.不易被MAO破坏,故作用较持久,对心脏及肾血管作用弱, 因此不易引起心率失常及少尿,故目前临床上作为NA的代用品,用于心源性、感染性及出血性休克,还用于手术后或脊椎麻醉后的休克。,阿拉明的应用,多巴酚丁胺 Dobutamine,对1-R的激动作用强于2-R:加强心肌收缩力时,并不明显加快心率。 适用于短期治疗急性心肌梗死伴有的心力衰竭,中毒性休克伴有心肌收缩力减弱或心力衰竭。,沙丁胺醇 Salbutamol 用于支气管哮喘,2受体激动药,
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