心血管药理-肾素-血管紧张素系统及其抑制剂RAS.ppt
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1、肾素-血管紧张素系统及其抑制剂 renin-angiotensin system(RAS)and its inhibitors,一、RAS的构成及分布, 肾素(Renin),影响肾素合成和释放的因素: 交感神经张力: 肾内压力感受器: 致密斑机制: 激素因素: Ang、ADH、血管加压素等抑制其释放; 前列腺素(PGE2,PGI2)、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。 细胞内机制: 胞内cAMP浓度升高,促进肾素释放; 胞内Ca2+浓度升高,抑制肾素释放。,血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE),Ang 缓激肽 ACE(激肽酶) Ang
2、 失活 内啡肽 P物质 LHRH,分类: 组织型ACE 血浆型ACE ACE基因型与疾病: 等位基因:I(insertion);D(deletion) 组织ACE表达的调节因素: 糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、ACEI、心梗、炎症和修复过程等均促进ACE水平的增加。,血管紧张素原(Angiotensinogen,AGT),影响AGT合成和释放的因素: Ang刺激AGT的合成,Renin抑制AGT的合成。 雌激素(口服避孕药)、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进AGT的合成。,血管紧张素(angiotensin,Ang),Ang(1-10) Ang (1-8) Ang (2-8) Ang (
3、3-8) Ang(1-7),Ang的作用,心血管作用: 增强心肌收缩力,加快心率; 收缩血管,升高血压; 促进原癌基因表达,引起心血管重构。 肾上腺作用: 作用于肾上腺皮质,促进醛固酮分泌, 增加水钠潴留与血容量; 作用于肾上腺髓质,促进CA的分泌。,Ang的作用,肾脏作用: 收缩肾小球血管及入球小动脉、出球 小动脉,减少肾小球血流量与尿量, 增高滤过压; 负反馈抑制肾素释放。 神经系统: 促进中枢加压素释放 促进NE释放,血管紧张素受体(angiotensin receptor),Ang AT1 Ang AT2 Ang(1-7) ? AT3 Ang ? AT4,AT1和AT2受体的主要特征,
4、二、血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI),ACEI化学结构与分类,(b),(a),Zn2,H,CH3,O,O,HS,CH2,CH,C,N,C,O,卡托普利,(a)必须结合部位;(b)辅助结合部位,卡托普利与ACE结合示意图,ACE,ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶,活性药与前药,ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为 SH或COOH 许多 ACEI为前药 (prodrug) 依那普利 依那普利酸 福辛普利 福辛普利酸 注:体外实验须用活性型。,二、作用机理,通过减少Ang的生成。 通过保
5、存BK的作用。,三、 ACEI的药理作用,血流动力学作用: 舒张血管,降低血压。 对心脑肾血流动力学的影响。 抗心血管病理性重构的作用。 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。 抗心肌缺血与心肌保护作用. 对胰岛素敏感性的影响.,四、临床应用 高血压 充血性心力衰竭与心肌梗死 治疗糖尿病肾病与其他肾病 防治心肌肥大与血管重构,五、不良反应 1.首剂低血压 2.咳嗽 3.高血钾 4.低血糖 5.肾功能损伤 6.妊娠与哺乳 7.血管神经性水肿 8.含SH化学结构的不良反应,常用ACEI的药代动力学 药物 商品名 F() 起效持续(h ) t1/2(h) 消除途径 卡托普利 开博通 7591 0.5
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