新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用.ppt
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1、新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用,60年代 非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世 70年代 选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床 90年代 兼有1、 受体阻滞剂卡维地洛问世,使该类药 物的应用,进入了崭新阶段,受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的 重大进展,广泛地用于心血管疾病的治疗,三重保护作用 三大适应症,非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用,美国FDA批准 高血压、冠心病、心力衰竭 三项适应症的唯一受体阻滞剂,卡维地洛,正式品名 卡维地洛片 商 品 名 金络 英 文 名 Carvedilol Tablets 化 学 名 () -(咔唑-4-氧基)-3-2-
2、(邻-甲氧基苯氧基) 乙基胺-2-丙醇 性 状 本品为白色或类白色片,药品资料,非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用,抑制平滑肌细胞增殖作用 钙离子拮抗作用,药理特点,卡维地洛,金络,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,CH3O,N,抗氧化作用 受体阻滞作用,OH,受体阻滞作用,药效关系,卡维地洛,金络,*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用,b1 b2 a1 附加 受体阻滞作用 受体阻滞作用 受体阻滞作用 ISA 作用*,卡维地洛 + + + - + 美托洛尔 + - - - - 比索洛尔 + - - - - 布新洛尔 + + - + -,常用受体阻滞剂药理作用比较
3、,金络,药理作用 1、受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%,提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时,不伴随反射性心率加快。,卡维地洛,金络,药理作用 2、1受体阻滞作用 本品阻滞突后膜1受体,扩张血管,降低外周血管阻力。 3、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内流,减慢房室传导,延长有效不应期,降低心肌收缩力,减少心脏作功,卡维地洛,药理作用 4、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基,抑制氧自由基诱发的脂质过氧化,保护细胞免受
4、损伤,对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。 5、抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛(0.1-10mol/L)可抑制平滑肌细胞增殖因子(血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等)引起的血管平滑肌细胞增殖。,金络,卡维地洛,金络,药代动力学 1、本品口服后迅速吸收,血药浓度在1-2小时达峰值,剂量和血药浓度呈线形关系。 2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。 3、血浆半衰期7-9小时 4、主要在肝代谢,69%代谢产物经胆道从大便排除。低于2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。,卡维地洛,卡维地洛与高血压,联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压,外周血管阻力:降低 心输出量:不变或增加
5、 脂质 :无作用/阳性 胰岛素敏感性:无作用/阳性 肾血流和肾小球滤过率:不变或升高,卡维地洛: 治疗高血压 36个安慰剂对照试验Meta分析,10,5,0,-10,-5,-20,-15,治疗24周后血压的平均改变 (mmHg),收缩期,舒张期,25 mg qd,50 mg qd,25 mg bid,Stienen and Meyer-Sabellek (1992),(n=3412),0,10,20,30,40,50,60,70,80,卡维地洛 vs,阿替洛尔,卡维地洛 vs,卡托普利,卡维地洛 vs,硝苯地平,卡维地洛 vs,HCTZ,降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较,*反应 = 舒张压9
6、0 mmHg,% 反应*,Moser (1998),卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较,16 135,14 360,14 421,21 381,p0.001,p0.001,卡维地洛l (n=12),35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0,基值,4 周,股动脉阻力 (dyn.s.cm-5) (均数 标准差),Weber (1996),美托洛尔 (n=12),卡维地洛和美托洛尔对高血压患者 心输出量急性和慢性作用比较,用药前,用药2 小时后,用药24小时后,用药 4周, 最后一次剂量2 h后,心输出量 ( 升/分钟
7、),*p0.05 vs placebo; *p0.01; * p0.005,卡 维地洛 (2550 mg/天) (n=12) 美托洛尔 (100200 mg/天) (n=12),8 7 6 5 4,*,*,*,*,*,*,6.29,6.61,6.27,4.89,6.21,5.47,6.30,4.93,Weber (1996),抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭,肾上腺素阻滞和左心室重构: 卡 维地洛的作用,卡维地洛,左室舒张末期 大小改变 (cm),左室收缩末期 大小改变 (cm),-0.25,-0.15,-0.05,0.05,0.15,
8、0.25,0,6 月,12 月,-0.4,-0.2,0,0.2,0.4,0,6 月,12 月,p=0.06,p=0.001,安慰剂,卡维地洛l,安慰剂,卡维地洛,Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997),安慰剂,7 天,3 月,7 天,3 月,110,120,130,140,150,70,80,90,100,EDV (ml),ESV (ml),Basu et al (1997),*,*,安慰剂 (n=25),卡维地洛l (n=24),CHAPS: 卡维地洛对射血分数45%的患者心脏重构作用,*
9、p0.02; *p0.01; p0.03,抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭,胰岛素敏感性的相对变化: 卡地维洛与美托洛尔作用比较,25,卡维地洛 美托洛尔,GIR MCR ISI,相对变化 (%),GIR = 葡萄糖摄入率; MCR = 代谢清除率; ISI = 胰岛素敏感指数,*,*,*,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-20,-25,*p0.05 vs 基值,Jacob (1996),糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白A1C: 阿替洛尔与卡维地洛作用比较,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,0.2,
10、0.3,0.4,卡维地洛 (n=23),阿替洛尔 (n=22),治疗 24 周的患者,*p=0.01 vs BL; p0.005 vs BL; p0.001 vs BL; p0.001 卡维地洛 与 阿替洛尔,0.5,0.3,0.1,0.25,*,葡萄糖水平,血红蛋白A1C,( ),(mmol/l),Giugliano (1997),缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭,抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响,Hauf-Zachariou (1993),10 8 6 4 2 0,(mmol/l),基值 6 个月,0.93,1.03,7.4,6
11、.3,5.0,4.0,2.9,2.5,低密度脂蛋白-胆固醇l,总胆固醇,低密度脂蛋白-胆固醇l,甘油三脂,n=110 中位数 四分位数,卡维地洛: 对高血压患者血脂的作用,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,-0.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,6个月后均值改变 (mmol/l),总胆固醇,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白,甘油三脂,卡维地洛 2550 mg qd (n=110),卡托普利 2550 mg qd (n=110),Hauf-Zachariou et al (1993),缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭,抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用,卡
12、维地洛可改善心衰患者的肾血流,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,安慰剂,美托洛尔l,卡维地洛,基值,6 个月后,肾血流 (毫升/分钟),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs 安慰剂和美托洛尔 (6个月 ) p=0.03 vs 基值,* ,Abraham et al (1998),卡维地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响,0,5,10,15,20,25,30,降低,升高,卡地维洛 (n=65),阿替洛尔 (n=69),患者 (%),持续时间: 2 个月 两药对照,统计学上有显著意义, (p=0.017),Marchi and Cirie
13、llo (1998),金络,血压(mmhg),金络治疗轻、中度血压临床试验效果,卡维地洛与拉贝洛尔治疗 轻中度高血压病399例的比较,结果: (1)两组服药前后血压均明显下降,但组间无明显差异 (2)卡维地洛组有47例(47%)在最初2周服20mg/天已达有 效标准,4周后30例显效。其余53例加量到40mg/天,有30例。 4周后总有效率76%。 拉贝洛尔最初2周,43例有效,其余57例加量到200mg/天, 有26例有效,4周后总有效率66%。 两组间比P0.05 (3)卡维地洛n=299 总有效率86%(显效64.6 % 有效21.48%),开放组199例中49例治疗4周有效者继续服6月
14、,最大疗效3-4周,卡维地洛与拉贝洛尔治疗 轻中度高血压病399例的比较,金络,卡维地洛降压作用显著、平稳,使用安全 有效地降低血压,减轻症状,控制病情进展,降低心、脑、 肾并发症的发生 降血压的同时,不减少脑肾血流量,不影响肾功能,肾功能 受损患者勿须调整剂量 对脂类、糖类代谢无不良影响,伴糖尿病患者使用安全 对心率无影响或使其轻微减慢。,卡维地洛治疗高血压的特点,卡维地洛与心力衰竭,有关心衰理论和实践的进展,第一阶段(解剖学阶段): 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗:强心药(洋地黄)和利尿 第二阶段(血流动力学阶段): 20世纪70年代至90年代
15、认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗:血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物,有关心衰理论和实践的进展,第三阶段(神经体液阶段): 20世纪90年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面,成为预后的不利因素 治疗:对ACEI治疗心衰的重新认识,-阻滞剂的临床应用 第四阶段(分子生物学阶段?): 基因在心衰中的改变 基因治疗?,有关心衰理论和实践的进展,有关心衰的研究向两个方面发展: 微观方面:心衰发病的分子生物学机制及基因治疗 宏观方面:大规模临床试验 新药的临床评价 老药的重新评价 观
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- 新型 受体 阻滞剂 在心 血管 治疗 方面 应用
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