新药临床研究.ppt
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1、第三章 新药临床研究,主要内容,新药的概述 新药研究的基本过程 新药临床研究的具体内容,一、新药的概念及其分类,指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报,但改变剂型但不改变给药途径,以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书(靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外)。 分为中药、化学药品和生物制品三大类。,二、新药研究的基本过程,药学研究 药理学研究 毒理学研究,(一)临床前研究,目的: 确定药物的安全性和有效性,(二)临床研究,临床试验:、期 生物等效性试验,三、新药临床研究的内容,临床试验:、期 生物等效性试验
2、,(一) 我国新药临床试验分期和要求,期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 目的:观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学,为制定给药方案提供依据。 内容:药物耐受性试验与药代动力学研究 试验对象:健康志愿者(1845y) 患者有显著潜在毒性的药物 受试例数:2030例(各半),. 耐受性试验,1、试验分组: 试验人数:2030名、每组68人 毒性小的药物组间距可大些(分组少一些) 毒性大的药物组间距可小些(分组多一些) 一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大 逐组进行 样本数:在低剂量时,每组可仅试验2-4人,接近预计治疗量时,每组6-8人。 终止试验时间:最大剂量
3、或出现不良反应 不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。,2、初始剂量的确定 一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。 新类型新药可用下列方法: (1)Blach well法: 敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 (2)改良Blach well法 (考虑安全性): 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的 1/60 以四者中最低者为起始剂量 (3)Dollry法 (考虑有效性): 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100,例:某一类新药,其临床前研究表明,在急性毒性试验中该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg,大鼠 LD
4、50 960 mg /kg;在长期毒性试验中,狗出现毒性的剂量为180 mg/kg。 按 LD50 的1/600 及长期毒性试验的1/60计算, 其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及3 mg/kg 取其中最低剂量计算,人体耐受性试验初始剂 量确定为1.5 mg/kg(约100 mg/人),3、最大试验剂量的确定 预计最大剂量一般以临床应用同类药(或结构接近的药)单次最大剂量。 或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的 1/10 。 或动物最大耐受量的1/5 - 1/2 。 当试验达到最大剂量仍无不良反应时,试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时,虽未达最
5、大剂量,亦应终止试验。,4. 剂量递增方法:改良Fibonacci法 n,2n,3.3n,5n,7n,此后依次递增 前一剂量的1/3。,. 药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数: 血药浓度达峰时间(Tmax),峰浓度( Cmax), 清除半衰期(t1/2), 分布容积(Vd) ,清除速率常数(Ke), 清除率(Cl),血药浓度时间曲线下面积(AUC)等 .,判断受试药在单次应用后的 吸收状况、分布范围、消除速率。,期临床试验,对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。 目的:在有对照组的条件下详细考察新药的疗 效、适应症和不良反应。也包括为III期临床试 验研究设计和给药剂量方案的
6、确定提供依据。 试验方法:随机盲法对照临床试验。 试验对象:病人,不少于100例。,对照性临床试验的设计原则(四R),1. 受试对象的选择应具有代表性(Representativeness)入选标准、排除标准及淘汰标准 2. 试验分组的随机性(Randomization)具相等机会,不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。 3试验结果应具有重复性(Replication)。 4临床试验设计应具备合理性(Rationality)专业技术的要求和临床统计学要求,且要方便易行。,期新药临床试验设计,1. 对照试验: 一组:试验新药 另一组:已知有效药物(或称标准药物)阳性对照 或无药理效应的安
7、慰剂 阴性对照,17,对照药的选择,阳性对照药 国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。 应是本项临床试验适应症常规治疗药物,作用机理、用药方式方面与受试药有一定可比性。,2019/3/2,阴性对照药(安慰剂) 不含任何药理活性成分(如淀粉或乳糖)且色泽、形状、大小,甚至味道均与受试药相同的制剂。 某些疾病无有效药物治疗,或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。 试验药物作用较弱,为确定药物本身是否有肯定治疗作用。,19,安慰剂(placebo),安慰剂效应(placebo effect) 安慰剂的药理效应剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%
8、安慰剂的不良反应 剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用,降低假阳性 监测临床试验中,测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化,2019/3/2,20,使用安慰剂对照的注意事项,2019/3/2,2、常用对照性临床试验设计方法 (1)平行对照设计 同期进行试验观察,有利于消除时间和条件等因素造成的误差。,(2)交叉对照设计 A组(受试药 洗脱期 对照药 )TOR B组(对照药 洗脱期 受试药)ROT 减少抽样误差以及顺序误差,随机对照试验类型表 _ 平行对照试验 交叉对照试验 _ 随机分组: 随机分组: 治疗组A 治疗组I 先A药,后
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