新药设计与开发.ppt
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1、新药设计与开发 Drug design and discovery,第十三章,药物作用的生物学基础,新药开发的基本途径与方法,计算机辅助药物设计简介(自学),1,2,3,新药的设计与开发,第一节,药物作用的生物学基础,非特异性结构药物,通过与受体生物大分子结合,两者立体空间互补 电荷分布匹配 各种键力的作用 受体构象改变 生化反应,药理作用与化学结构类型关系较少, 主要受药物理化性质的影响。,特异性 结构药物,生物靶点,体内过程,影响因素,第一节,药物作用的生物靶点,能够与药物分子结合并产生药理效应 的生物大分子。,药物作用的体内过程,吸收、分布、代谢、消除 (ADME),药物的释放,药物受体
2、在靶组织的相互作用,优化生物利用度,优化处方和给药途径,优化所需的生物效应,动力相,药剂相,药效相,第一节,到达作用部位的浓度,与生物靶点的相互作用,第一节,药 物,肌注或皮下注射,静脉注射,消化道,肝,血 液 药 物,吸收,代谢,胃肠道、 皮下、肌肉 等部位,排泄,尿、胆汁、 肺等部位,重吸收,肾小管 肝肠循环,组织,分布,蛋白结合,作用部位 (受体),动力学时相,药物,受体,+,药物受体复合物,受体构象改变,药理效应,药效学时相,药物作用的体内过程,沈阳最好的妇科医院http:/ 沈阳专业治疗外阴白斑的医院http:/ 沈阳最专业的妇科医院http:/ 沈阳最好泌尿外科医院http:/ 沈
3、阳最好性病医院http:/ 沈阳设施最好的性病医院http:/ 沈阳好的妇科医院http:/ 沈阳最权威妇科医院http:/ 沈阳最好的外阴白斑医院http:/ 沈阳最好男科医院http:/ 影响的过程:ADME 与受体相互作用 最终影响药效,第一节,第一节,解离度,分配系数,分配系数P(Partition coefficient):药物的亲脂性和亲水性的相对大小 主要取决于化学结构 疏水性:芳香基、脂肪基、卤素 亲水性:氨基、羧基、羟基 如增加卤素,lgP增加4 20倍; 增加CH2 , lgP增加2 4倍; 引入OH, lgP下降5 150倍。,分子型-离子型比例 取决于: 1.药物酸碱性
4、 2.环境pH值 pH分配假说 (Handerson公式),药效的影响因素_(吸收),pH分配假说(Handerson公式),第一节,弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例,由Handerson公式得出的经验规律,第一节,胃中pH为11.5,故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在,易于吸收。 如阿司匹林(pKa 3.5)为弱酸,在胃中99%以分子态存在,故只在胃中吸收。 肠道pH为78,故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因( pKa 8.0),胃中多以离子态存在而不吸收,只在肠道吸收。 酸碱性很弱的药物或中性分子,在体内多以非离子型存在,故易吸收而产生全身作用。,沈阳最好的妇科医院ht
5、tp:/ 沈阳专业治疗外阴白斑的医院http:/ 沈阳最专业的妇科医院http:/ 沈阳最好泌尿外科医院http:/ 沈阳最好性病医院http:/ 沈阳设施最好的性病医院http:/ 沈阳好的妇科医院http:/ 沈阳最权威妇科医院http:/ 沈阳最好的外阴白斑医院http:/ 沈阳最好男科医院http:/ 特点: 药物在中枢神经系统(CNS)的分布取决于脂溶性和解离常数; 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数; 体液pH的影响 生理情况下,细胞内外液pH稍有差别,细胞内液pH 7.0,细胞外液pH 7.4,因此弱酸性药物在细胞外液解离增多,易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。
6、临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。 如巴比妥类药物(弱酸性)中毒,可口服NaHCO3 使血液和体液碱化,可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运,进而自尿液排泄。,药效学时相,药物-受体相互作用的化学本质,第一课件网 ( ),共价键、非共价键,立体效应,第一节,分子存在手性中心 两对映体互为实物和镜像 相同的理化性质 生理活性有不同的情况,刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 理化性质和生理活性都有较大差别,药效构象:药物与受体相互作用时,受体会发生构象变化,柔性药物分子也会呈现各种构象,并以某一构象与受体部位结合。,光学异构,几何异构,构象异构,沈阳专业治疗男科的医院http:/ ,L
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