血栓疾病基础知识ppt课件.ppt
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1、血栓疾病基础知识,概要,止凝血-血栓形成机理 常用抗栓溶栓药物作用机制 心血管血栓栓塞性疾病- 动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征 脑血管血栓栓塞性疾病,血液的有形成分,红细胞: 4.4-5.7;3.8-5.1x1012/L 120更新一次 血红蛋白: 合成、存储于红细胞内,携氧 130-170;110-150g/L 白细胞: 人体防御系统(吞噬 体液免疫) 4.5-11x109/L 血小板: 参与止血与血栓形成(动脉粥样硬化/炎症/免疫反应/癌转移) 100-300x109/L,血小板外观(高倍显微镜),血小板外观(电镜),血管的生理特点,生理性止凝血和血栓形成机理 Hemostasis
2、& Thrombosis,血栓,血小板聚集 形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下,血小板粘附到内皮下,血小板血栓,血小板的粘附、激活和聚集,高凝状态,组织因子释放、接触激活,血液淤积、流速变慢,血栓形成的条件,血液高凝状态的常见原因,Antiphospholipid syndrome Factor V Leiden mutation Elevated factor VIII Malignant neoplasms Protein C, Protein S, antithrombin III deficiencies Sticky plat
3、elet syndrome Homocystinemia Prothrombin mutation Plasminogen abnormalities Congenital dysfibrinogenemia,凝血瀑布,外源性凝血系统 (组织因子激活途径) 内源性凝血系统 (接触激活途径),两条凝血途径的交汇点或者共同通路 因子Xa作用:对凝血瀑布诱导和放大 一个分子的因子Xa产生 1800个凝血酶分子,因子Xa是核心因子,生理促栓抗栓平衡,防止自发性出血 局部形成血凝块避免血液从破口丢失 修复后定点清除血凝块保持循环血液正常流动,血小板初级止血,始动,提供凝血反应表面 凝血酶次级止血血栓(纤
4、维蛋白血栓)形成,血小板与凝血酶,生理性抗凝-凝血酶,凝血系统 裂解纤维蛋白原变成纤维蛋白单体 激活因子XIII(形成交联的纤维蛋白多聚体) 激活因子 V 因子 VIII因子XI(正反馈) 血小板 通过血小板受体激活血小板,使血小板表达GPIIb/IIIa,诱发血小板聚集,合成TXA2,生理性抗凝-血小板,止血:形成血小板血栓 凝血:提供PF3,激活后磷脂膜翻转,负电荷暴露,提供凝血反应附着表面 释放血管活性物质:如TXA2、PAF、5-HT 表达和释放生长因子:PDGF 释放促凝因子:如PAI-1、PF4、TXA2 血块回缩:释放血栓收缩蛋白,使血块收缩稳定,生理性抗凝血机制,抗凝血酶AT/
5、ATIII 合成:肝细胞 内皮细胞 功能:不可逆结合灭活 IIa Xa IXa XIa XIIa 肝素依赖性 (增强抗IIa 2000倍) 蛋白C/S系统:主要灭活Va VIIIa 组织因子途径抑制物(TFPI):直接抑制Xa 抑制TF-VIIa复合物,肝素的作用,纤溶的过程,定时定点清除纤维蛋白,在破口修复后,恢复血流,血栓栓塞性疾病,血栓形成(thrombosis) 血管局部血凝块形成的过程 血栓(thrombus) 形成的血凝块 栓塞(embolism) 局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位 栓子(embolus) 导致栓塞的血凝块,血栓形成与栓塞,血管血栓栓塞性疾病,动脉血栓形成/栓塞 急
6、性冠状动脉综合征 脑血管血栓形成 外周动脉血栓形成 静脉血栓形成/栓塞 深静脉血栓形成 肺栓塞 全身血管血栓形成/栓塞 弥散性血管内凝血(DIC),抗栓 抗血小板 抑制血小板的粘附和聚集 抗凝血酶 抑制凝血酶的产生和活性 溶栓/纤溶 降解纤维蛋白血栓,血栓栓塞性疾病治疗,环氧化酶Cox抑制剂:阿司匹林 联合的TXA2 ADP受体拮抗剂 噻氯匹定(抵克力得) 氯吡格雷(波利维) 血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 单克隆抗体 abciximab 阿昔单抗 KGD环肽 integrelin 非肽类 tirofiban lamifiban 口服 fradafiban xemilofiban 血小板
7、 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 单克隆抗体、肽类衍生物等,抗血小板药物,抗凝药物,间接凝血酶抑制剂:肝素、低分子肝素、类肝素 直接凝血酶抑制剂: 重组水蛭素及其衍生物(hirulog,hirugen) 合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin,efegatran等 维生素K依赖性(II VII IX X)抗凝剂 主要为香豆素类,如华法林(口服抗凝剂OAC) 重组内源抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素辅因子II、组织因 子途径抑制物 TFPI 凝血酶受体拮抗剂:凝血酶受体拮抗肽 去纤维蛋白原制剂:去纤酶等,同时抑制凝血酶的产生(与IXa、Xa、XIa、XIIa有关)和活性
8、(IIa) 抗凝血酶依赖性(是间接凝血酶抑制剂) 不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶 干扰血小板功能,作用受血小板影响,肝素类药物作用的总体特点,从肝素到低分子肝素,A,B,C,裂解酶,化学过程,分离,天然的肝素 (UHF) 平均分子量 : 15000 道尔顿,解聚过程,LMWH 平均分子量 : 4500道尔顿,LMWH的生产过程,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Activity(U/mg),肝素与低分子肝素作用机
9、制,分子量大,与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合及通过网状内皮系统来清除,剂量反应曲线为非线性 低剂量皮下注射无效 生物效能差 半衰期短(30150min) 抗凝效果无法预测 需要APTT监测 干扰血小板功能,导致血小板减少症 导致骨质疏松,肝素抗凝治疗的缺陷,与血浆蛋白结合、灭活减少,效能(90%以上) 半衰期延长(34h) 抗凝活性具有可预测性 皮下用药效果好 对血小板的影响减小 对Xa灭活能力增强 抗因子IIa活性减低,出血危险降低 常规应用无须实验室监测 节省费用,低分子肝素抗凝治疗的优点,动脉粥样硬化血栓形成性疾病,动脉粥样硬化血栓形成性疾病,动脉粥样硬化基础上发生斑块破裂、血
10、栓形成而产生一系列临床疾病 冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征 慢性心肌缺血综合症 脑血管血栓栓塞性疾病 外周动脉疾病,动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现,一过性缺血发作 缺血性中风,心绞痛(稳定性、不稳定性) 心肌梗死,间歇性跛行 急性肢体缺血, 静息痛, 坏疽, 坏死,缺血性猝死,危险因素 饮食结构改变 体力活动减少 高血脂 (胆固醇甘油三酯) LDL LDL-C 高血压 吸烟 糖尿病 遗传因素 其他: 年龄 性别(男性多于女性),动脉粥样硬化血栓形成性疾病,急性冠脉综合征 Acute Coronary Syndrome,冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血急症 不稳定性心绞痛(UAP) 非Q
11、波心肌梗死(NQMIW):无持续性ST段抬高 Q波心肌梗死(QMIW):持续性ST段抬高 心源性猝死(SCD):常与斑块破裂及其急性合并症有关,急性冠脉综合征,急性冠脉综合症发病机理,病理基础:冠状动脉粥样硬化+血栓形成 急性心肌缺血程度 -冠脉腔的狭窄 -斑块本身性质(稳定性),单核细胞,损伤的内皮,巨噬细胞,泡沫 细胞,脂质,血小板,斑块,氧化应激,2,3,动脉粥样硬化过程,平滑肌细胞,4,Emerging Drugs 1998; 3:135-145,5,动脉粥样硬化斑块,稳定性斑块 不稳定性斑块 -与疾病严重程度有关 -斑块的质而不是量,斑块不稳定和破裂的因素,易损斑块的结构特征:脂核大
12、、纤维帽薄、两翼有高密度的巨噬细胞、斑块小 血流动力学因素:作用于斑块的血流和血管壁应力 血管平滑肌细胞作用:合成分泌的基质蛋白 (胶原弹性蛋白)构成纤维帽 巨噬细胞影响: 浸润:发生在斑块和冠脉正常管壁结合部,使局部斑块结构变得脆弱 分泌高浓度降解基质的蛋白溶解酶类和毒性产物(致细胞凋亡)破坏纤维帽 脂核:,冠脉狭窄 斑块内出血 血栓形成 不稳定性心绞痛(UAP) 非Q波心肌梗死(NQMIW)/无持续ST段抬高:管腔部分或暂时阻塞 Q波心肌梗死(QMIW)持续ST段抬高:冠脉完全阻塞,不稳定斑块的后果,斑块破裂的临床表现,从无症状到急性心肌梗死或猝死 阵发性或持续性胸骨后压榨性或紧缩性疼痛感
13、,可放射至心前区或左上肢,ACS斑块破裂的诊断,急性发病的症状是ACS极重要的诊断依据,但多数患者仅凭病史、体格检查及首次心电图并不能确诊,ST段和T波-早期最有意义的特征性变化,ACS斑块破裂的心电图特征,急性前间壁MI(V1-V4 导联ST段抬高),(二)冠脉造影:冠脉狭窄可分型 I 型:偏心规则 型:充盈缺损、表面不平、龛影 型:长而不规则的严重狭窄 血管造影不能预测斑块破裂的危险性,ACS斑块破裂的影像学检查,重要的 ( 70%)狭窄,不重要的 ( 70%)狭窄,血管镜:血管镜下斑块的颜色分黄色和白色 黄色斑块表面的纤维帽薄而不稳定,易于破裂 缺点:只能检测较大的冠脉 血管内超声 软斑
14、块:易损斑块,内含有大量脂质、增生内膜、血栓,超声回声低 纤维斑块超声回声高,但无超声阴影 钙化性斑块超声回声强并有钙化性超声阴影,ACS斑块破裂的其他影像学检查,CK-MB:目前诊断AMI常用的指标, 肌钙蛋白(TnI /TnT):心肌细胞损伤的可靠指标 敏感性高:心肌坏死量1g即升高 心肌特异性肌钙蛋白(TnI):诊断AMI特异性100% 肌钙蛋白(TnT):判断UAP预后 2h升高 AMI早期诊断 纤维蛋白原Fg:斑块凝血倾向增加的标志 水平升高,发生ACS事件的危险性增加,ACS斑块破裂的实验室检查,甲亢、感染、心律失常等也可因引起心绞痛频繁发作,称为继发性不稳定性心绞痛,ACS斑块破
15、裂的鉴别诊断,急性冠脉综合征的治疗目标,迅速控制不稳定性心肌缺血,稳定斑块,防止破裂 已破裂则重点促进修复, 变不稳定为稳定 UAP的治疗应与AMI一样对待 主要为抗血栓(抗血小板/抗凝)和抗缺血治疗,抗血栓疗法:是UAP治疗的里程碑 抗血小板聚集: 在UAP患者中效果好于溶栓治疗,现已不主张溶栓治疗 阿斯匹林(ASA): 氯吡格雷、噻氯匹定 GPb/a受体拮抗剂 阿昔单抗 抗凝血:肝素、低分子量肝素,急性冠脉综合征的治疗(一),抗缺血治疗:扩血管治疗 溶栓治疗:目前一般仅对ST段持续抬高/冠脉造影示有明确血栓者进行溶栓, 不主张作为常规治疗 调整血脂治疗 饮食控制 药物治疗,急性冠脉综合征的
16、治疗(二),介入治疗PCI (PTCA、stent植入) 目前主张首先进行内科药物治疗, 使冠脉内的残存血栓机化或溶解,不稳定性斑块转化为稳定性斑块,PCI选择在病情稳定后进行 急诊PCI :用于ST段持续抬高ACS,疗效有争论,急性冠脉综合征的治疗(三),低分子肝素在ST段不抬高急性冠状动脉综合征的应用(一),与安慰剂比较:(FRISC和FRISC试验)证实在急性冠状动脉疾病,阿司匹林基础上使用低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生。 与普通肝素比较:ESSENCE、TIMl-llB、FRIC和FHAXIS(速碧林)的试验 药物经济学的性价比:低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数
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