早期胃癌发病机制及分子生物学研究进展.ppt
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1、早期胃癌发病机制及分子生物学研究进展, 胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第 二位. 中国2000年约有36万人死于胃癌. 严重威胁人类健康并给社会、家庭造成沉重 的经济负担. 目前尚无有效的预防措施.,胃 癌 (GC),全球不同地区癌症发病例数和死亡例数 (IARC),中国癌症发病及死亡情况 (IARC),不同分期胃癌的五年生存率,早期胃癌概念,早期胃癌:癌组织仅限于黏膜及黏膜下层,而不论其面积大小与有无淋巴结转移。其中病变仅限于黏膜固有层的又称黏膜内癌(即原位癌)。 2002巴黎定义:形态学判断为浸润深度不超过黏膜下层的肿瘤性病变。,Japanese Gastric Cancer Asso
2、ciation (JGCA),type 0 - superficial polypoid, flat/depressed, or excavated tumors type 1 - polypoid carcinomas, usually attached on a wide base type 2 - ulcerated carcinomas with sharply demarcated and raised margins type 3 - ulcerated, infiltrating carcinomas without definite limits type 4 - nonulc
3、erated, diffusely infiltrating carcinomas type 5 - unclassifiable advanced carcinomas,早期胃癌分型,胃癌,多基因改变,多因素参与,多阶段发生,遗传,环境,不明确!,胃癌发病机制,胃癌发病机制,幽门螺杆菌 饮食 吸烟 生活方式 胃外科手术 慢性胃炎 胃溃疡 自身免疫性胃炎,尿素酶: 尿素酶水解尿素产生的氨(3)能降低粘液中粘蛋白的含量,破坏粘液的离子完整性,削弱屏障功能,引起+反渗。 尿素酶所产生的氨与 酮戊二酸结合形成谷氨酰胺,能阻断三羧酸循环,减少需氧细胞的ATP合成,造成细胞变性,加重组织损伤。,胃癌发病
4、机制HP感染,尿素酶为大分子蛋白,具强烈的抗原性,诱导白细胞聚集启动中性粒细胞活性氧化反应等间接损伤胃粘膜。 体外研究发现,纯化的Hp尿素酶可诱导胃上皮细胞及中性粒细胞表达分泌促炎细胞因子:IL-6、IL-8、TNF-等,以介导对胃上皮细胞的炎性反应。,胃癌发病机制HP感染,空泡毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA): 根据VacA和CagA基因及蛋白表达的情况将Hp菌株分为两型。型:含CagA基因和VacA基因,并表达CagA蛋白和VacA蛋白;型:不含CagA基因,也无CagA和VacA的蛋白表达。 现已明确,型Hp菌株具有较强的毒性,与消化性溃疡及胃癌的发生密切相关;型Hp菌株毒
5、性较弱,感染后只引起慢性浅表性胃炎。,胃癌发病机制HP感染,由于CagA与VacA表达有一定相关,且含CagA基因菌株可增加 胃粘膜细胞IL-8的分泌,是胃粘膜炎性反应的标志物。 CagA 阳性的菌株与诱导宿主细胞促炎细胞因子表达,增加炎性反 应有关。 最近研究提示, CagA为Hp分泌的一种毒素,由-型分泌系统CagA致病岛从细菌转运到宿主细胞中,在宿主细胞中磷酸化,参与宿主细胞信号传导和细菌骨架结构重排。,胃癌发病机制HP感染,白介素-8: Hp感染胃粘膜可诱发局部IL-1、2、6、8等表达上调并形成复杂炎性免疫调节网络,在Hp相关胃粘膜损害机制中发挥重要作用。 IL-8可选择性诱导中性粒
6、细胞、淋巴细胞及嗜硷性粒细胞趋化,且与IL-8R结合后产生穿膜信号,诱导中性粒细胞脱颗粒,释放葡铁苷酸酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等导致炎症反应及细胞坏死。,胃癌发病机制HP感染,自由基: Hp感染后通过刺激机体的中性粒细胞向炎症部位趋化、激 活,导致呼吸爆发而产生大量的自由基。 自由基不仅通过细胞毒作用导致细胞损伤,还可通过生长信号的传导参与上皮细胞的生长、增殖以调控炎症的发生发展。同时自由基还是胃粘膜上皮癌变的启动因子及促进因子,诱发致癌及致突变作用,还可通过DNA氧化损伤的毒性产物促使肿瘤形成。,胃癌发病机制HP感染,类致癌因子,增加胃癌发生危险性89倍 Hp与肠型和弥漫型胃癌均有关 原
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