肿 瘤 生 物 治 疗.ppt
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1、肿 瘤 生 物 治 疗,医科院肿瘤医院 周 生 余,031222,肿瘤生物治疗,理 由,肿瘤发病机制上免疫监视、肿瘤逃逸学说 肿瘤病因病毒学说、分子病因(癌基因与抑癌基因)、免疫抑制或低下(HIV)等等 流行病学上特定地区、特定人群 临床观察肿瘤自我消退现象 临床治疗取得可喜成果,031222,031222,肿瘤生物治疗:采用一种物质或方法(生物反应调节剂,BRMs),调整宿主对肿瘤的反应,使二者之间的相互作用朝向于有利于治疗肿瘤的方向发展。 BRMs:既包括一大类天然产生的生物物质,又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法与手段;主要机制为调节强化抗肿瘤免疫、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分
2、化、抗肿瘤血管生成。,概 念,BRMs种类(一),天然或基因重组细胞因子:interleukin、IFN、TNF、CSF 抗肿瘤的各类体细胞:LAK、TIL、TAK 造血干细胞 抗体 基因治疗 肿瘤疫苗 抗血管生成剂,031222,BRMs种类(二),细胞分化诱导剂 酶制剂或酶诱导剂 某些菌类及其有效成分:BCG、CP、OK432等 植物药物包括中药的有效成分:香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖等 有机酸或小分子合成剂:左旋咪唑,031222,肿瘤免疫治疗,过继免疫治疗(adoptive immunotherapy):LAK, TIL,CIK 肿瘤疫苗 基于抗体的免疫治疗 细胞因子治疗 其他生物反应
3、调节剂: BCG、OK432、香菇多糖、中草药 配体导向治疗: IL-2/IL-2R、EGF/EGFR,031222,细胞因子IFN(1),1957年发现,第一个用于临床的细胞因子 1981年开始临床试用 1986年FDA批准 糖蛋白(分子量15000-26000,165-166AA) 分为IFN-a(白细胞)、IFN-B(纤维母细胞)、IFN-r(淋巴样细胞) 商品名:惠福仁(IFNa)、罗扰素(IFNa-2a)、干扰能(IFNa-2b),031222,细胞因子IFN(2),直接抗病毒作用 增强MHC和TAA的表达 增强NK细胞毒作用 增强ADCC效应 直接的抗细胞增殖作用 抗血管生成作用,
4、031222,细胞因子IL-2(1),糖蛋白,分子量15000,133AA 作用经T、B、NK、巨嗜细胞表面受体 主要由Th1细胞产生 1985年12月,由NCI的Stephen Rosenberg首次报道HD-IL-2+LAK细胞治疗恶黑和肾癌,RR44%,轰动世界 先后被FDA、加拿大及欧洲批准用于临床 与IFN有协同作用,031222,细胞因子IL-2(2),生物学功能:诱导抗原刺激的T细胞增生,增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒细胞、Nk、MHC非限制性LAK活性,诱导IFN等细胞因子 多个临床II期研究证实IL-2/LAK对恶黑及肾癌的疗效为15-20% 近年来
5、强调与IFN和化疗联合应用(生物化学治疗),有效率45-60%,031222,031222,IFN-a的剂量和有效病种,细胞因子NHL(1),031222,化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤 方案 例数 5年DFS(%) 5年OS(%) COPA 147 19 79 COPA+IFN 144 34 87 P值 0.0013 NS Anderson JW, N Engl J Med 1993;329:1821,细胞因子NHL(2),化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL 方案 例数 无进展生存(月) 总生存(月) CHVP 119 18.6 61.1 CHVP+IFN 123 34.1 83.1 P值 0.0
6、01 0.009 Solal-Celigny P,N Engl J Med。1993;329:1608,031222,细胞因子肾癌(1),031222,细胞因子肾癌(2),031222,细胞因子肾癌(3),031222,细胞因子恶黑,IFN:总结14篇报道,共439例,CR5%,PR10%,RR15% IL-2:单用疗效低,与LAK合用提高疗效,疗效15-20%左右 IL2+IFN:Jost等总结9位作者,共138例,CR4例、PR25例,RR21% IL2+IFN+化疗:疗效提高,生存期延长,RR33-65%,MST12-17个月,031222,细胞因子IFN及IL-2总结,对有效病种疗效肯
7、定,怎样扩大适应证? 中小剂量毒性偏小,患者易耐受,疗效未降低,需继续研究 对恶黑、肾癌术后巩固疗效还不肯定病例少,随机对照少?! 病例选择个体化治疗? 强调生物化学治疗联合疗效提高,甚至减少剂量,有优势,031222,造血细胞集落刺激因子(1) CSFS生物学功能 及药理作用,造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子 作用于造血细胞的糖蛋白,与特殊的细胞表面受体结合,刺激细胞增殖、促进其分化 终未细胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少、造血干细胞的动员和采集 血小扳生长因子(TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF)用于肿瘤化疗中预防和治疗血
8、小板的减少 EPO用于治疗贫血,031222,PEG化重组人粒细胞集落刺激因子(Pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF),PEG-rhG-CSF 是由一个20KDa的聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。PEG为大分子,本身毒性很低,美国FDA已经批准PEG用于人体局部、胃肠道和静脉给药,且已批准PEG修饰的蛋白质类药物用于临床,如PEG-Asparaginase(聚乙二醇化天门冬酰酶)。通常PEG化学修
9、饰蛋白质具如下作用:(1)延长血浆半衰期(降低肾小球滤过率、降低细胞清除率和降低蛋白酶解作用);(2)降低蛋白质的免疫原性和抗原性;(3)增加蛋白质的溶解性;(4)增加重组蛋白类药物的制剂稳定性。故PEG-rhG-CSF与rhG-CSF相比,具有如下优点:(1)血浆半衰期延长;(2)体内活性增强;(3)生物利用度提高;(4)具有长效型制剂的应用潜力。,造血细胞集落刺激因子(2)临床研究热点,以肿瘤疗效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。 恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。 GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、 促进创伤愈合的相
10、关研究。,031222,过继性细胞免疫治疗(1),NK、LAK、TIL 之间的区别 NK LAK TIL 来源 外周血,脾 外周血,脾 肿瘤区域 抗原致敏 + 产生条件 自然存在 IL-2 IL-2、Ag、抗CD3 选择性杀瘤能力 + + + 抗瘤谱 窄 广 窄 MHC限制 + 体内增殖能力 差 弱 强 聚集肿瘤部位 差 差 强 免疫记忆 + LGL 特征 + + CD3 /+ +,031222,过继性细胞免疫治疗(2),没有证据表明其疗效好于IL-2+IFN或免疫化学治疗 治疗费用高,操作烦琐,可致严重后果 各家报道结果不一,可重复性不高 TILs的特异性高,但体外培养要求高,也面临上述问题
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