肿瘤免疫治疗新策略与临床应用.ppt
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1、肿瘤免疫治疗新策略与临床应用,解放军总医院 史军,目录,肿瘤细胞免疫治疗及iAPA基础 国外细胞治疗临床试验概述 iAPA免疫细胞临床治疗流程及方案 典型病例报告,肿瘤细胞免疫治疗及iAPA基础,肿瘤免疫细胞治疗概述 常规免疫细胞技术应用:DC/CIK/CTL 免疫细胞治疗新策略:iAPA-细胞治疗应用,肿瘤免疫细胞治疗概述,免疫细胞治疗第四大肿瘤治疗模式 二十一世纪是细胞治疗世纪,现在已有许多方法进入临床。 2010年4月29日,美国FDA 批准上市了全球第一个免疫细胞治疗产品(Provenge),免疫细胞治疗模式图,常规免疫细胞治疗技术,树突状细胞免疫治疗(Dendritic Cells,
2、 DC) 细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗(Cytokine-induced killer cell, CIK) 树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗(DC-CIK) 自然杀伤细胞免疫治疗(Natural killer cell, NK),NK细胞,属淋巴细胞谱系,但有别于T细胞、B细胞的一类非特异性免疫细胞。其无须预先接触抗原即可杀伤靶细胞(如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞),且其杀伤效应无MHC限制性。 杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。,细胞毒T细胞(cytotoxic T cell):消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素那样,因为它们可以对
3、产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。细胞毒T细胞的主要表面标志是CD8. 辅助T细胞(helper T cell)在免疫反应中扮演中间过程的角色:它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。辅助T细胞的主要表面标志是CD4。T细胞调控或“辅助”其它淋巴细胞发挥功能。它们是已知的HIV病毒的目标细胞,在艾滋病发病时会急剧减少。 调节/抑制T细胞(regulatory/suppressor T cell):负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。调节/抑制T细胞有很多种,目前研究最活跃的是CD25+CD4+T细胞。 记忆T细胞 (memory
4、T cell): 在再次免疫应答中起重要作用。记忆T细胞由于暂时没有非常特异的表面标志,目前还有很多未知之处。,T淋巴细胞,LAK细胞,严格来说,LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群,而是NK细胞或T细胞体外培养时,在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞,称为淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer cells,LAK)。,树突状细胞免疫治疗,树突状细胞(dendritic cells,DCs) 发现:1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出来 功能:它是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen pre
5、senting cells, APC),它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。,DC刺激免疫反应的特点 DC是人体内功能最强的专职抗原递呈细胞具有活化T细胞的功能。 可致敏辅助T细胞的多种细胞因子,显著刺激初始型T细胞增殖。 帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。,细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗,细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer, CIK ) 兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点 是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案 作用机理 对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤 释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性 诱导肿瘤细胞的凋亡,
6、T cell,Mature DC,Anti-tumor Response,Antigen Presentation with Plenty of Co-stimulatory Signals,APC,DCs的抗原呈递: 第一信号: MHC I/II-antigenic peptides 第二信号: 共刺激分子 第三信号: 细胞因子,树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞 免疫治疗(DC-CIK),GM-CSF进行动员,血细胞分离机分离肿瘤患者外周血PBMC 200ml (39109 ),体外诱导DC-CIK细胞,自体回输DC-CIK细胞给患者,清除肿瘤细胞,延长病人生存期。,以DC/CIK技术治
7、疗肺癌、胃癌等 癌症患者,取得了良好的治疗效果,在此过程中也在不断探索提高DC细胞递呈能力及CIK活性的技术.,细胞免疫治疗相关文献报道,Randomized Study of Autologous Cytokine-Induced KillerCell Immunotherapy in Metastatic Renal Carcinoma Liang Liu , Weihong Zhang , Xiuying Qi , Hui Li , Jinpu Yu , Sheng Wei , Xishan Hao , and Xiubao Ren,Results: The 3-year PFS and
8、 OS in arm 1 were 18% and 61%, as compared with 12% and 23% in arm 2 (P 1/4 0.031 and 0.001, respectively). The median PFS and OS in arm 1 were significantly longer thanthoseinarm2(PFS,12vs.8months,P1/40.024;OS,46vs.19months,P0.001).Multivariateanalyses indicated that the cycle count of CIK cell imm
9、unotherapy as a continuous variable was significantly associated with prolonged PFS HR 1/4 0.88; 95% confidence interval (CI), 0.84-0.93; P 0.001 and OS (HR 1/4 0.58; 95% CI, 0.480.69; P 0.001) in arm 1. Conclusion:ThedatasuggestedthatCIKcellimmunotherapycouldimprovetheprognosisofmetastatic clearcel
10、lRCC,andincreasedcyclecountofCIKcelltreatmentcouldfurtherenhancethebeneficialeffects. Clin Cancer Res; 18(6); 17519.2012 AACR.,原方案有待改进之处,DC的成熟度低,不能有效突破机体对自身肿瘤的免疫耐受 DC对抗原的呈递功能有待提高 肿瘤抗原对杀伤T细胞的特异性活化作用欠佳,机体针对自体肿瘤存在免疫耐受,限制了DC疫苗的效果,肿瘤相关抗原摄取提呈能力弱,困扰传统免疫治疗在临床中应用的瓶颈,效应细胞特异性及杀伤活性较弱,(-),(-),(-),肿瘤逃避免疫攻击的机制,肿瘤细
11、胞的抗原性弱, MHC分子表达下降 或缺失, 第二信号系统下降或缺失 肿瘤细胞诱导产生免疫抑制因子或细胞, 如 Ts、Mo、M、TGF、IL10, CD200 肿瘤细胞表达FasL, 诱导T细胞凋亡 放疗、化疗等因素损伤免疫细胞功能,SOCS1 是维持机体免疫耐受的重要分子,Si-Yi Chen et al. 发现: SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1) 是一种重要的免疫负调节因子(antigen presentation attenuator, APA) ,对DC细胞的抗原呈递起负调节作用,限制抗原呈递的时间和强度,从而限制自体抗肿瘤免疫反应。
12、 该研究第一次提出了抑制免疫负调控因子来增强DC疫苗的概念,Nature Biotechnol. 2004; 22:1521-2 评述:Nature Biotechnol. 2004;22:1546-53 J. Clin. Invest. 2006;116:90100,STAT,SOCS1,JAK,Cytokine,IFN, IFN, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12, IL-7, IL-15, M-CSF, etc.,LPS,MyD88,TRAF6,IKK,IKK,RelA,p50,IB,IKK,IRAK,Mal,SOCS1,TLR 配体,通过抑制SOCS1功能,增
13、强抗原特异性免疫反应,抑制某个关键性的APA分子,如SOCS1,对于打破整体水平的免疫耐受是必须的. 第一次提出抑制免疫负调节因子来提高DC疫苗的策略,公司拥有该项技术的专利.,Nature Biotech. 22:1546, 2004; JCI. 116:90, 2006; Nature Medicine 14:258, 2008,TAA,s-Flagellin,SOCS1-siRNA: 解除DC免疫耐受 (persistent and enhanced Signals 2/3),肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen , TAA) intracellular Su
14、rvivin (T cells) surface MUC1 (T cells and Ab),分泌型FliC: TLR5 ligand auto- and paracrine activation of APCs (enhanced Signals 2/3),siSOCS1-TT,iAPA-免疫细胞,与传统免疫细胞治疗相比,iAPA技术的优势,结构新颖:iAPA因子包含抑制SOCS1的siRNA、肿瘤抗原(Survivin, muc1)和鞭毛蛋白。 机制新颖:iAPA技术不但针对性增强DC免疫活性,而且去除了免疫负性调控因素,从而更有效的增强了免疫效应。 创新靶点:iAPA技术作用的靶点独创性
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